Serotonylation in tumor-associated fibroblasts contributes to the tumor-promoting roles of serotonin in colorectal cancer

结直肠癌 血清素 癌症 癌症研究 基因沉默 肿瘤进展 癌细胞 5-羟色胺受体 生物 细胞生物学 遗传学 基因 受体
作者
Tian-Long Ling,Zhanghan Dai,Huanyun Wang,Tran Trung Kien,Rong Cui,TaChung Yu,Jianjun Chen
出处
期刊:Cancer Letters [Elsevier]
卷期号:600: 217150-217150
标识
DOI:10.1016/j.canlet.2024.217150
摘要

Accumulated studies have highlighted the diverse roles of 5-hydroxytryptamine (5-HT), or serotonin, in cancer biology, particularly in colorectal cancer (CRC). While 5-HT primarily exerts its effects through binding to various 5-HT receptors, receptor-independent mechanisms such as serotonylation remain unclear. This study revealed that depleting 5-HT, either through genetic silencing of Tph1 or using a selective TPH1 inhibitor, effectively reduced the growth of CRC tumors. Interestingly, although intrinsic 5-HT synthesis exists in CRC, it is circulating 5-HT that mediates the cancer-promoting function of 5-HT. Blocking the function of 5-HT receptors showed that the oncogenic roles of 5-HT in CRC operate through a mechanism that is separate from its receptor. Instead, serotonylation of histone H3Q5 (H3Q5ser) was found in CRC cells and cancer-associated fibroblasts (CAFs). H3Q5ser triggers a phenotypic switch of CAFs towards an inflammatory-like CAF (iCAF) subtype, which further enhances CRC cell proliferation, invasive characteristics, and macrophage polarization. Knockdown of the 5-HT transporter SLC22A3 or inhibition of TGM2 reduces H3Q5ser levels and reverses the tumor-promoting phenotypes of CAFs in CRC. Collectively, this study sheds light on the serotonylation-dependent mechanisms of 5-HT in CRC progression, offering insights into potential therapeutic strategies targeting the serotonin pathway for CRC treatment.
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