Synthesis and evaluation of phenylimidazole FabK inhibitors as new Anti-C. Difficile agents

化学 三氟甲基 苯并噻唑 立体化学 部分 蒂奥- 尿素 IC50型 抗菌活性 广告 体外 生物化学 有机化学 细菌 烷基 生物 遗传学
作者
Krissada Norseeda,Fahad Bin Aziz Pavel,Jacob T. Rutherford,Humna N. Meer,Chetna Dureja,Julian G. Hurdle,Kirk E. Hevener,Dianqing Sun
出处
期刊:Bioorganic & Medicinal Chemistry [Elsevier]
卷期号:88-89: 117330-117330 被引量:4
标识
DOI:10.1016/j.bmc.2023.117330
摘要

Previously, 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-(pyridin-2-ylthio)thiazol-2-yl)urea bearing a p-bromine substitution was shown to possess selective inhibitory activity against the Clostridioides difficile enoyl-acyl carrier protein (ACP) reductase II enzyme, FabK. Inhibition of CdFabK by this compound translated to promising antibacterial activity in the low micromolar range. In these studies, we sought to expand our knowledge of the SAR of the phenylimidazole CdFabK inhibitor series while improving the potency of the compounds. Three main series of compounds were synthesized and evaluated based on: 1) pyridine head group modifications including the replacement with a benzothiazole moiety, 2) linker explorations, and 3) phenylimidazole tail group modifications. Overall, improvement in the CdFabK inhibition was achieved, while maintaining the whole cell antibacterial activity. Specifically, compounds 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-((3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)thio)thiazol-2-yl)urea, 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(6-(trifluoromethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)urea, and 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)urea showed CdFabK inhibition (IC50 = 0.10 to 0.24 μM), a 5 to 10-fold improvement in biochemical activity relative to 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-(pyridin-2-ylthio)thiazol-2-yl)urea, with anti-C. difficile activity ranging from 1.56 to 6.25 μg/mL. Detailed analysis of the expanded SAR, supported by computational analysis, is presented.

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
牙瓜完成签到 ,获得积分10
4秒前
金刚经应助肝胆外科医生采纳,获得20
7秒前
Ethan完成签到 ,获得积分0
8秒前
数乱了梨花完成签到 ,获得积分10
19秒前
yiqichihuoguoa完成签到 ,获得积分10
20秒前
Jasmineyfz完成签到 ,获得积分10
22秒前
小蘑菇应助zxvcbnm采纳,获得10
23秒前
永不言弃完成签到 ,获得积分10
26秒前
cadcae完成签到,获得积分10
26秒前
Dr.Lee完成签到 ,获得积分10
27秒前
大翟完成签到,获得积分10
33秒前
科研通AI2S应助zxvcbnm采纳,获得10
34秒前
林夕完成签到 ,获得积分10
35秒前
pp完成签到,获得积分10
37秒前
研友_ZA2B68完成签到,获得积分10
39秒前
牛奶面包完成签到 ,获得积分10
43秒前
清新的剑心完成签到 ,获得积分10
45秒前
ttt完成签到,获得积分10
47秒前
mike2012完成签到 ,获得积分10
51秒前
bzdjsmw完成签到 ,获得积分10
54秒前
鹏gg完成签到 ,获得积分10
57秒前
Shandongdaxiu完成签到 ,获得积分10
1分钟前
愉快的囧完成签到 ,获得积分10
1分钟前
1分钟前
liguanyu1078完成签到,获得积分10
1分钟前
舒适的藏花完成签到 ,获得积分10
1分钟前
slsdianzi完成签到,获得积分10
1分钟前
彦成完成签到 ,获得积分10
1分钟前
管靖易完成签到 ,获得积分10
1分钟前
胖胖橘完成签到 ,获得积分10
1分钟前
兔兔完成签到 ,获得积分10
1分钟前
大力的诗蕾完成签到 ,获得积分10
1分钟前
刻苦的新烟完成签到 ,获得积分10
1分钟前
郭星星完成签到,获得积分10
1分钟前
1分钟前
洸彦完成签到 ,获得积分10
1分钟前
05完成签到 ,获得积分10
1分钟前
伊笙完成签到 ,获得积分10
1分钟前
Echoheart完成签到,获得积分10
1分钟前
蓝桉完成签到 ,获得积分10
1分钟前
高分求助中
Spray / Wall-interaction Modelling by Dimensionless Data Analysis 2000
Aspects of Babylonian celestial divination: the lunar eclipse tablets of Enūma Anu Enlil 500
Mathematics and Finite Element Discretizations of Incompressible Navier—Stokes Flows 500
Dictionary of socialism 350
Mixed-anion Compounds 300
Geochemistry, 2nd Edition 地球化学经典教科书第二版 300
Idoxuridine 260
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3196852
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2845525
关于积分的说明 8054339
捐赠科研通 2510148
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1342314
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 639355
邀请新用户注册赠送积分活动 608669