Synthesis and evaluation of phenylimidazole FabK inhibitors as new Anti-C. Difficile agents

化学 三氟甲基 苯并噻唑 立体化学 部分 蒂奥- 尿素 IC50型 抗菌活性 广告 体外 生物化学 有机化学 细菌 烷基 生物 遗传学
作者
Krissada Norseeda,Fahad Bin Aziz Pavel,Jacob T. Rutherford,Humna N. Meer,Chetna Dureja,Julian G. Hurdle,Kirk E. Hevener,Dianqing Sun
出处
期刊:Bioorganic & Medicinal Chemistry [Elsevier]
卷期号:88-89: 117330-117330 被引量:4
标识
DOI:10.1016/j.bmc.2023.117330
摘要

Previously, 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-(pyridin-2-ylthio)thiazol-2-yl)urea bearing a p-bromine substitution was shown to possess selective inhibitory activity against the Clostridioides difficile enoyl-acyl carrier protein (ACP) reductase II enzyme, FabK. Inhibition of CdFabK by this compound translated to promising antibacterial activity in the low micromolar range. In these studies, we sought to expand our knowledge of the SAR of the phenylimidazole CdFabK inhibitor series while improving the potency of the compounds. Three main series of compounds were synthesized and evaluated based on: 1) pyridine head group modifications including the replacement with a benzothiazole moiety, 2) linker explorations, and 3) phenylimidazole tail group modifications. Overall, improvement in the CdFabK inhibition was achieved, while maintaining the whole cell antibacterial activity. Specifically, compounds 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-((3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)thio)thiazol-2-yl)urea, 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(6-(trifluoromethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)urea, and 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)urea showed CdFabK inhibition (IC50 = 0.10 to 0.24 μM), a 5 to 10-fold improvement in biochemical activity relative to 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-(pyridin-2-ylthio)thiazol-2-yl)urea, with anti-C. difficile activity ranging from 1.56 to 6.25 μg/mL. Detailed analysis of the expanded SAR, supported by computational analysis, is presented.

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
万能图书馆应助小熊熊采纳,获得10
刚刚
飘逸问晴发布了新的文献求助20
刚刚
lmz关闭了lmz文献求助
1秒前
genomed应助coolru采纳,获得200
2秒前
2秒前
4秒前
小沐发布了新的文献求助10
5秒前
恰似风中残菊完成签到,获得积分10
6秒前
6秒前
狂野砖头完成签到,获得积分10
6秒前
金刚经应助陈忠正采纳,获得10
7秒前
田运凤完成签到,获得积分10
8秒前
wjy发布了新的文献求助10
9秒前
10秒前
10秒前
11秒前
现代的诗槐应助前世的尘采纳,获得10
12秒前
zxxxx发布了新的文献求助10
13秒前
13秒前
樊伟诚完成签到,获得积分10
14秒前
111发布了新的文献求助10
14秒前
WaveletZ完成签到,获得积分10
14秒前
牛八先生完成签到,获得积分10
15秒前
15秒前
xs完成签到,获得积分10
16秒前
不配.应助wu采纳,获得10
16秒前
高高的茹妖完成签到,获得积分10
16秒前
CodeCraft应助biu我你开心吗采纳,获得10
16秒前
细心怜寒发布了新的文献求助10
16秒前
屿yu发布了新的文献求助40
19秒前
19秒前
20秒前
所所应助谨慎觅夏采纳,获得10
20秒前
汉堡包应助研白采纳,获得10
21秒前
丘比特应助阔达的棒棒糖采纳,获得10
21秒前
科研顺风完成签到,获得积分10
21秒前
疯了半天发布了新的文献求助30
21秒前
流流124141完成签到 ,获得积分10
21秒前
22秒前
23秒前
高分求助中
Spray / Wall-interaction Modelling by Dimensionless Data Analysis 2000
ALA生合成不全マウスでの糖代謝異常の分子機構解析 520
安全防范技术与工程 500
Mathematics and Finite Element Discretizations of Incompressible Navier—Stokes Flows 500
2-Acetyl-1-pyrroline: an important aroma component of cooked rice 500
A real-time energy management strategy based on fuzzy control and ECMS for PHEVs 400
2024 Medicinal Chemistry Reviews 400
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3191167
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2840526
关于积分的说明 8029016
捐赠科研通 2503954
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1337245
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 638034
邀请新用户注册赠送积分活动 606518