Synthesis and evaluation of phenylimidazole FabK inhibitors as new Anti-C. Difficile agents

化学 三氟甲基 苯并噻唑 立体化学 部分 蒂奥- 尿素 IC50型 抗菌活性 广告 体外 生物化学 有机化学 细菌 烷基 生物 遗传学
作者
Krissada Norseeda,Fahad Bin Aziz Pavel,Jacob T. Rutherford,Humna N. Meer,Chetna Dureja,Julian G. Hurdle,Kirk E. Hevener,Dianqing Sun
出处
期刊:Bioorganic & Medicinal Chemistry [Elsevier]
卷期号:88-89: 117330-117330 被引量:4
标识
DOI:10.1016/j.bmc.2023.117330
摘要

Previously, 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-(pyridin-2-ylthio)thiazol-2-yl)urea bearing a p-bromine substitution was shown to possess selective inhibitory activity against the Clostridioides difficile enoyl-acyl carrier protein (ACP) reductase II enzyme, FabK. Inhibition of CdFabK by this compound translated to promising antibacterial activity in the low micromolar range. In these studies, we sought to expand our knowledge of the SAR of the phenylimidazole CdFabK inhibitor series while improving the potency of the compounds. Three main series of compounds were synthesized and evaluated based on: 1) pyridine head group modifications including the replacement with a benzothiazole moiety, 2) linker explorations, and 3) phenylimidazole tail group modifications. Overall, improvement in the CdFabK inhibition was achieved, while maintaining the whole cell antibacterial activity. Specifically, compounds 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-((3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)thio)thiazol-2-yl)urea, 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(6-(trifluoromethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)urea, and 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)urea showed CdFabK inhibition (IC50 = 0.10 to 0.24 μM), a 5 to 10-fold improvement in biochemical activity relative to 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-(pyridin-2-ylthio)thiazol-2-yl)urea, with anti-C. difficile activity ranging from 1.56 to 6.25 μg/mL. Detailed analysis of the expanded SAR, supported by computational analysis, is presented.

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
加油发布了新的文献求助10
刚刚
刚刚
蜂蜜发布了新的文献求助10
刚刚
酿酿花0729发布了新的文献求助10
1秒前
周小鱼完成签到,获得积分10
2秒前
5秒前
隐形曼青应助科研小白采纳,获得10
5秒前
斯文败类应助快乐的慕灵采纳,获得10
5秒前
wubuking完成签到 ,获得积分10
5秒前
6秒前
6秒前
CodeCraft应助weewwww采纳,获得10
7秒前
三羊完成签到,获得积分10
7秒前
7秒前
AXEDW关注了科研通微信公众号
8秒前
8秒前
随机子应助11采纳,获得10
9秒前
忧伤的冷卉应助字符串采纳,获得10
11秒前
顾矜应助euphoria采纳,获得10
11秒前
12秒前
13秒前
大个应助YMM采纳,获得10
13秒前
ljs发布了新的文献求助10
14秒前
14秒前
CXLGE发布了新的文献求助20
15秒前
粱乘风发布了新的文献求助10
16秒前
狗儿吖完成签到,获得积分10
17秒前
17秒前
18秒前
麋鹿发布了新的文献求助10
19秒前
Rebekah完成签到,获得积分0
19秒前
19秒前
希望天下0贩的0应助yhtu采纳,获得10
20秒前
南音发布了新的文献求助10
20秒前
科研通AI2S应助gayfall采纳,获得10
21秒前
21秒前
21秒前
孟德尔吃豌豆完成签到,获得积分10
22秒前
包容的凝云完成签到,获得积分10
22秒前
23秒前
高分求助中
Spray / Wall-interaction Modelling by Dimensionless Data Analysis 2000
Evolution 3rd edition 1500
保险藏宝图 1000
Lire en communiste 1000
Mantiden: Faszinierende Lauerjäger Faszinierende Lauerjäger 700
PraxisRatgeber: Mantiden: Faszinierende Lauerjäger 700
Mathematics and Finite Element Discretizations of Incompressible Navier—Stokes Flows 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3185922
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2836260
关于积分的说明 8008368
捐赠科研通 2498681
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1333725
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 636910
邀请新用户注册赠送积分活动 604738