Synthesis and evaluation of phenylimidazole FabK inhibitors as new Anti-C. Difficile agents

化学 三氟甲基 苯并噻唑 立体化学 部分 蒂奥- 尿素 IC50型 抗菌活性 广告 体外 生物化学 有机化学 细菌 烷基 生物 遗传学
作者
Krissada Norseeda,Fahad Bin Aziz Pavel,Jacob T. Rutherford,Humna N. Meer,Chetna Dureja,Julian G. Hurdle,Kirk E. Hevener,Dianqing Sun
出处
期刊:Bioorganic & Medicinal Chemistry [Elsevier]
卷期号:88-89: 117330-117330 被引量:4
标识
DOI:10.1016/j.bmc.2023.117330
摘要

Previously, 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-(pyridin-2-ylthio)thiazol-2-yl)urea bearing a p-bromine substitution was shown to possess selective inhibitory activity against the Clostridioides difficile enoyl-acyl carrier protein (ACP) reductase II enzyme, FabK. Inhibition of CdFabK by this compound translated to promising antibacterial activity in the low micromolar range. In these studies, we sought to expand our knowledge of the SAR of the phenylimidazole CdFabK inhibitor series while improving the potency of the compounds. Three main series of compounds were synthesized and evaluated based on: 1) pyridine head group modifications including the replacement with a benzothiazole moiety, 2) linker explorations, and 3) phenylimidazole tail group modifications. Overall, improvement in the CdFabK inhibition was achieved, while maintaining the whole cell antibacterial activity. Specifically, compounds 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-((3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)thio)thiazol-2-yl)urea, 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(6-(trifluoromethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)urea, and 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)urea showed CdFabK inhibition (IC50 = 0.10 to 0.24 μM), a 5 to 10-fold improvement in biochemical activity relative to 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-(pyridin-2-ylthio)thiazol-2-yl)urea, with anti-C. difficile activity ranging from 1.56 to 6.25 μg/mL. Detailed analysis of the expanded SAR, supported by computational analysis, is presented.

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
sgy完成签到,获得积分10
1秒前
何大帅哥发布了新的文献求助10
2秒前
苗槐发布了新的文献求助10
3秒前
3秒前
lmc完成签到,获得积分10
3秒前
Akim应助大愤球采纳,获得10
3秒前
不在乎过完成签到,获得积分10
3秒前
木木发布了新的文献求助10
3秒前
科研狗发布了新的文献求助20
4秒前
6秒前
LXLAN完成签到,获得积分10
7秒前
7秒前
henryhc_完成签到 ,获得积分10
7秒前
8秒前
9秒前
10秒前
10秒前
士多啤梨完成签到,获得积分10
10秒前
啦啦啦完成签到,获得积分10
11秒前
Owen应助何大帅哥采纳,获得10
11秒前
BetterH完成签到 ,获得积分10
12秒前
12秒前
芋头发布了新的文献求助10
13秒前
士多啤梨发布了新的文献求助20
13秒前
小汤发布了新的文献求助10
14秒前
15秒前
考研小白发布了新的文献求助10
16秒前
华仔应助FW采纳,获得10
17秒前
CodeCraft应助El采纳,获得10
17秒前
17秒前
负责蜜蜂发布了新的文献求助10
18秒前
18秒前
18秒前
Owen应助科研小桶采纳,获得10
18秒前
不配.应助小李采纳,获得10
19秒前
不配.应助小李采纳,获得30
19秒前
ice7发布了新的文献求助20
19秒前
20秒前
21秒前
21秒前
高分求助中
Spray / Wall-interaction Modelling by Dimensionless Data Analysis 2000
Evolution 3rd edition 1500
保险藏宝图 1000
Lire en communiste 1000
Mantiden: Faszinierende Lauerjäger Faszinierende Lauerjäger 700
PraxisRatgeber: Mantiden: Faszinierende Lauerjäger 700
Mathematics and Finite Element Discretizations of Incompressible Navier—Stokes Flows 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3184942
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2835287
关于积分的说明 8004162
捐赠科研通 2497737
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1333082
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 636748
邀请新用户注册赠送积分活动 604205