Synthesis and evaluation of phenylimidazole FabK inhibitors as new Anti-C. Difficile agents

化学 三氟甲基 苯并噻唑 立体化学 部分 蒂奥- 尿素 IC50型 抗菌活性 广告 体外 生物化学 有机化学 细菌 烷基 生物 遗传学
作者
Krissada Norseeda,Fahad Bin Aziz Pavel,Jacob T. Rutherford,Humna N. Meer,Chetna Dureja,Julian G. Hurdle,Kirk E. Hevener,Dianqing Sun
出处
期刊:Bioorganic & Medicinal Chemistry [Elsevier]
卷期号:88-89: 117330-117330 被引量:4
标识
DOI:10.1016/j.bmc.2023.117330
摘要

Previously, 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-(pyridin-2-ylthio)thiazol-2-yl)urea bearing a p-bromine substitution was shown to possess selective inhibitory activity against the Clostridioides difficile enoyl-acyl carrier protein (ACP) reductase II enzyme, FabK. Inhibition of CdFabK by this compound translated to promising antibacterial activity in the low micromolar range. In these studies, we sought to expand our knowledge of the SAR of the phenylimidazole CdFabK inhibitor series while improving the potency of the compounds. Three main series of compounds were synthesized and evaluated based on: 1) pyridine head group modifications including the replacement with a benzothiazole moiety, 2) linker explorations, and 3) phenylimidazole tail group modifications. Overall, improvement in the CdFabK inhibition was achieved, while maintaining the whole cell antibacterial activity. Specifically, compounds 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-((3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)thio)thiazol-2-yl)urea, 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(6-(trifluoromethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)urea, and 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)urea showed CdFabK inhibition (IC50 = 0.10 to 0.24 μM), a 5 to 10-fold improvement in biochemical activity relative to 1-((4-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-3-(5-(pyridin-2-ylthio)thiazol-2-yl)urea, with anti-C. difficile activity ranging from 1.56 to 6.25 μg/mL. Detailed analysis of the expanded SAR, supported by computational analysis, is presented.

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
虚幻的醉柳完成签到,获得积分20
刚刚
MLC发布了新的文献求助10
刚刚
CC完成签到 ,获得积分10
1秒前
2秒前
快乐科研完成签到 ,获得积分10
4秒前
丘比特应助超帅的dz采纳,获得10
4秒前
sen关闭了sen文献求助
4秒前
Teddy4731完成签到,获得积分10
5秒前
伶俐幻莲完成签到,获得积分10
5秒前
8秒前
9秒前
Akihiiiii完成签到 ,获得积分10
11秒前
WilliamTT完成签到,获得积分10
11秒前
ll发布了新的文献求助10
11秒前
narthon完成签到 ,获得积分10
12秒前
13秒前
13秒前
zhw297发布了新的文献求助10
14秒前
天天快乐应助王永明采纳,获得10
15秒前
科研猪完成签到,获得积分10
16秒前
周怀宇发布了新的文献求助10
16秒前
与糯完成签到,获得积分10
16秒前
牛啊牛啊完成签到,获得积分10
17秒前
无奈的冷之完成签到,获得积分10
17秒前
科研通AI2S应助yagye56采纳,获得10
18秒前
清清发布了新的文献求助10
19秒前
泰裤辣完成签到,获得积分10
21秒前
完美世界应助jackten采纳,获得10
22秒前
22秒前
22秒前
好好好完成签到 ,获得积分10
22秒前
橘子圭令完成签到,获得积分10
23秒前
兜兜应助ll采纳,获得10
24秒前
25秒前
26秒前
kiki647完成签到,获得积分10
26秒前
csu_zs应助周shang采纳,获得10
27秒前
bella发布了新的文献求助10
27秒前
27秒前
Limbay168发布了新的文献求助10
28秒前
高分求助中
Spray / Wall-interaction Modelling by Dimensionless Data Analysis 2000
Aspects of Babylonian celestial divination: the lunar eclipse tablets of Enūma Anu Enlil 500
Mathematics and Finite Element Discretizations of Incompressible Navier—Stokes Flows 500
India's foreign trade policy and its performance in the world economy 450
Structural Inorganic Chemistry 400
Dictionary of socialism 350
Mixed-anion Compounds 300
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3196181
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2845029
关于积分的说明 8052573
捐赠科研通 2509531
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1341824
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 639282
邀请新用户注册赠送积分活动 608502