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PepExplainer: an explainable deep learning model for selection-based macrocyclic peptide bioactivity prediction and optimization

化学 选择(遗传算法) 深度学习 组合化学 人工智能 计算生物学 生物化学 计算机科学 生物
作者
Silong Zhai,Yahong Tan,Cheng Zhu,Chengyun Zhang,Yan Gao,Qingyi Mao,Youming Zhang,Hongliang Duan,Yizhen Yin
出处
期刊:European journal of medicinal chemistry [Elsevier]
卷期号:275: 116628-116628
标识
DOI:10.1016/j.ejmech.2024.116628
摘要

Macrocyclic peptides possess unique features, making them highly promising as a drug modality. However, evaluating their bioactivity through wet lab experiments is generally resource-intensive and time-consuming. Despite advancements in artificial intelligence (AI) for bioactivity prediction, challenges remain due to limited data availability and the interpretability issues in deep learning models, often leading to less-than-ideal predictions. To address these challenges, we developed PepExplainer, an explainable graph neural network based on substructure mask explanation (SME). This model excels at deciphering amino acid substructures, translating macrocyclic peptides into detailed molecular graphs at the atomic level, and efficiently handling non-canonical amino acids and complex macrocyclic peptide structures. PepExplainer's effectiveness is enhanced by utilizing the correlation between peptide enrichment data from selection-based focused library and bioactivity data, and employing transfer learning to improve bioactivity predictions of macrocyclic peptides against IL-17C/IL-17RE interaction. Additionally, PepExplainer underwent further validation for bioactivity prediction using an additional set of thirteen newly synthesized macrocyclic peptides. Moreover, it enabled the optimization of the IC50 of a macrocyclic peptide, reducing it from 15 nM to 5.6 nM based on the contribution score provided by PepExplainer. This achievement underscores PepExplainer's skill in deciphering complex molecular patterns, highlighting its potential to accelerate the discovery and optimization of macrocyclic peptides.
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