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Conserved regulatory motifs in osteogenic gene promoters integrate cooperative effects of canonical Wnt and BMP pathways

Wnt信号通路 增强子 运行x2 骨形态发生蛋白 转录因子 生物 细胞生物学 基因 SMAD公司 发起人 骨形态发生蛋白2 遗传学 基因表达 体外
作者
Eddie Rodríguez-Carballo,Arnau Ulsamer,Antonio R.G. Susperregui,María Cristina Manzanares Céspedes,Eva Sánchez-García,Ramón Bartrons,José Luís Rosa,Francesc Ventura
出处
期刊:Journal of Bone and Mineral Research [Oxford University Press]
卷期号:26 (4): 718-729 被引量:69
标识
DOI:10.1002/jbmr.260
摘要

Abstract Osteoblast differentiation depends on the coordinated network of evolutionary conserved transcription factors during bone formation and homeostasis. Evidence indicates that bone morphogenetic protein (BMP) and Wnt proteins regulate several steps of skeletal development. Here, we provide a molecular description of the cooperative effects of BMP and Wnt canonical pathway on the expression of the early osteogenic genes Dlx5, Msx2, and Runx2 in C2C12 cells, primary cultures of bone marrow–mesenchymal stem cells, and organotypic calvarial cultures. Coordinated regulation of these genes leads to the cooperative activation of their downstream osteogenic target gene osterix. Induction of these genes is mediated through enhancer regions with an evolutionary conserved structure encompassing both Smad and TCF/LEF1 DNA-binding sites. Formation of a cooperative complex is mediated through DNA binding of Smads and TCF4/β-catenin to their cognate sequences, as well as protein-protein interactions between them. The formation of these cooperative transcriptional complexes results in a more efficient recruitment of coactivators such as p300. We propose that evolutionary conserved regulatory regions in specific osteogenic master genes are key integrative modules during osteogenesis. © 2011 American Society for Bone and Mineral Research.
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