Angiogenesis therapy with human tissue kallikrein for the treatment of ischemic diseases.

L'angiogenese est un processus essentiel de reparation tissulaire dans toute situation d'ischemie prolongee. Ce processus regenerateur est etroitement regule par des facteurs angiogeniques, dont les principaux sont le VEGF et le NO. En outre, les modulateurs de la croissance vasculaire, tels que les prostanoides derives de la voie de la cyclo-oxygenase de type 2 (COX-2) participent activement a l'angiogenese post-ischemique en stabilisant le facteur HIF, induit par l'hypoxie, et en stimulant l'expression de VEGF. Recemment, nous avons decouvert que la kallikreine humaine tissulaire, un membre de la superfamille des serine-proteases, possede des effets angiogeniques importants. Ce facteur agit par l'intermediaire du clivage enzymatique du kininogene et la generation de derives peptidiques de la kinine. Ceux-ci se lient a des recepteurs couples aux G-proteines, de types B 1 et B 2 , et exercent des effets proliferatifs sur les cellules endotheliales par un mecanisme faisant intervenir la voie PI3-Kinase-Akt-NO, qui est independante du VEGE Le transfert de gene de la kallikreine humaine tissulaire stimule la revascularisation de tissus ischemiques, aussi bien chez les souris normales que chez des animaux hypertendus ou diabetiques. De plus, la delivrance a visee prophylactique du gene de la kallikreine tissulaire dans les muscles squelettiques d'animaux diabetiques previent le developpement de microangiopathies. La kallikreine humaine tissulaire represente un nouvel agent therapeutique complementaire ou alternatif au VEGF dans le traitement des maladies associees a l'ischemie.