Leveraging the Thermodynamics of Protein Conformations in Drug Discovery

药物发现 模棱两可 计算生物学 构象集合 蛋白质结构 药物靶点 鉴定(生物学) 化学 计算机科学 生物系统 生物 生物化学 植物 程序设计语言
作者
Bin W. Zhang,Mikolai Fajer,Wei Chen,Francesca Moraca,Lingle Wang
出处
期刊:Journal of Chemical Information and Modeling [American Chemical Society]
标识
DOI:10.1021/acs.jcim.4c01612
摘要

As the name implies, structure-based drug design requires confidence in the holo complex structure. The ability to clarify which protein conformation to use when ambiguity arises would be incredibly useful. We present a large scale validation of the computational method Protein Reorganization Free Energy Perturbation (PReorg-FEP) and demonstrate its quantitative accuracy in selecting the correct protein conformation among candidate models in apo or ligand induced states for 14 different systems. These candidate conformations are pulled from various drug discovery related campaigns: cryptic conformations induced by novel hits in lead identification, binding site rearrangement during lead optimization, and conflicting structural biology models. We also show an example of a pH-dependent conformational change, relevant to protein design.
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