Inhibition of XBP1s ubiquitination enhances its protein stability and improves glucose homeostasis

泛素 转录因子 未折叠蛋白反应 蛋白质降解 葡萄糖稳态 细胞生物学 福克斯O1 碳水化合物反应元件结合蛋白 赖氨酸 蛋白酶体 平衡 胰岛素抵抗 生物 化学 生物化学 胰岛素 细胞凋亡 内分泌学 氨基酸 基因
作者
Honglin Sun,Gang Wei,He Liu,Danrui Xiao,Jianbo Huang,Junxi Lu,Ji Miao,Junli Liu,Suzhen Chen
出处
期刊:Metabolism-clinical and Experimental [Elsevier]
卷期号:105: 154046-154046 被引量:18
标识
DOI:10.1016/j.metabol.2019.154046
摘要

Hepatic ER stress is a risk factor of insulin resistance and type 2 diabetes. X-box binding protein 1 spliced (XBP1s), a transcription factor, plays a key role in ameliorating insulin resistance and maintaining glucose homeostasis. Unfortunately, the short half-life of the protein dampens its clinical application, and the specific site of lysine residue that could be ubiquitinated and involved in the degradation of XBP1s remains elusive.Here, we identified K60 and K77 on XBP1s as two pivotal ubiquitin sites required for its proteasome-dependent degradation. We also constructed a double mutant form of XBP1s (K60/77R) and found that it showed higher capacity in resisting against ubiquitin-mediated protein degradation, increasing nuclear translocation, enhancing transcriptional activity, suppressing ER stress and promoting Foxo1 degradation, compared to that of wild type XBP1s (WT). Consistently, overexpression of the K60/77R XBP1s mutant in DIO mice increased the ability to reduce ER stress and decrease Foxo1 levels, thus contributed to maintaining glucose homeostasis.Our results suggest that delaying the degradation of XBP1s by preventing ubiquitination might provide a strategic approach for reducing ER stress as an anti-diabetes therapy.
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