Ex silico engineering of cystine-dense peptides yielding a potent bispecific T cell engager

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作者
Zachary R. Crook,Emily J. Girard,Gregory P. Sevilla,Mi‐Youn Brusniak,Peter B. Rupert,Della Friend,Mesfin Gewe,Midori Clarke,Ida Lin,Raymond Ruff,Fiona Pakiam,Tinh-Doan Phi,Ashok D. Bandaranayake,Colin Correnti,Andrew J. Mhyre,Natalie W. Nairn,Roland K. Strong,James M. Olson
出处
期刊:Science Translational Medicine [American Association for the Advancement of Science]
卷期号:14 (645) 被引量:6
标识
DOI:10.1126/scitranslmed.abn0402
摘要

Cystine-dense peptides (CDPs) are a miniprotein class that can drug difficult targets with high affinity and low immunogenicity. Tools for their design, however, are not as developed as those for small-molecule and antibody drugs. CDPs have diverse taxonomic origins, but structural characterization is lacking. Here, we adapted Iterative Threading ASSEmbly Refinement (I-TASSER) and Rosetta protein modeling software for structural prediction of 4298 CDP scaffolds and performed in silico prescreening for CDP binders to targets of interest. Mammalian display screening of a library of docking-enriched, methionine and tyrosine scanned (DEMYS) CDPs against PD-L1 yielded binders from four distinct CDP scaffolds. One was affinity-matured, and cocrystallography yielded a high-affinity ( K D = 202 pM) PD-L1–binding CDP that competes with PD-1 for PD-L1 binding. Its subsequent incorporation into a CD3-binding bispecific T cell engager produced a molecule with pM-range in vitro T cell killing potency and which substantially extends survival in two different xenograft tumor-bearing mouse models. Both in vitro and in vivo, the CDP-incorporating bispecific molecule outperformed a comparator antibody-based molecule. This CDP modeling and DEMYS technique can accelerate CDP therapeutic development.
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