Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators

变构调节 G蛋白偶联受体 异三聚体G蛋白 胰高血糖素样肽1受体 跨膜结构域 胰高血糖素受体 化学 受体 细胞生物学 生物化学 兴奋剂 生物 G蛋白 胰高血糖素 激素
作者
Gaojie Song,Dehua Yang,Yuxia Wang,Chris de Graaf,Qingtong Zhou,Shanshan Jiang,Kaiwen Liu,Xiaoqing Cai,Antao Dai,Guangyao Lin,Dongsheng Liu,Fan Wu,Yiran Wu,Suwen Zhao,Li Ye,Gye Won Han,Jesper Lau,Beili Wu,Michael A. Hanson,Zhi‐Jie Liu,Ming‐Wei Wang,Raymond C. Stevens
出处
期刊:Nature [Springer Nature]
卷期号:546 (7657): 312-315 被引量:219
标识
DOI:10.1038/nature22378
摘要

The glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) and the glucagon receptor (GCGR) are members of the secretin-like class B family of G-protein-coupled receptors (GPCRs) and have opposing physiological roles in insulin release and glucose homeostasis. The treatment of type 2 diabetes requires positive modulation of GLP-1R to inhibit glucagon secretion and stimulate insulin secretion in a glucose-dependent manner. Here we report crystal structures of the human GLP-1R transmembrane domain in complex with two different negative allosteric modulators, PF-06372222 and NNC0640, at 2.7 and 3.0 A resolution, respectively. The structures reveal a common binding pocket for negative allosteric modulators, present in both GLP-1R and GCGR and located outside helices V-VII near the intracellular half of the receptor. The receptor is in an inactive conformation with compounds that restrict movement of the intracellular tip of helix VI, a movement that is generally associated with activation mechanisms in class A GPCRs. Molecular modelling and mutagenesis studies indicate that agonist positive allosteric modulators target the same general region, but in a distinct sub-pocket at the interface between helices V and VI, which may facilitate the formation of an intracellular binding site that enhances G-protein coupling.
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