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Mechanistic Exploration of Methionine 274 Acting as a “Switch” of the Selective Pocket Involved in HDAC8 Inhibition: An in Silico Study

生物信息学 化学 对接(动物) 分子动力学 立体化学 生物化学 计算生物学 HDAC8型 生物 组蛋白脱乙酰基酶 组蛋白 医学 DNA 计算化学 基因 护理部
作者
Yao Peng,Qiushuang Gao,Ying Wang,Qizheng Yao,Ji Zhang
出处
期刊:ChemMedChem [Wiley]
卷期号:16 (12): 1933-1944 被引量:3
标识
DOI:10.1002/cmdc.202001004
摘要

Abstract The overexpression of histone deacetylase 8 (HDAC8) causes several diseases, and the selective inhibition of HDAC8 has been touted as a promising therapeutic strategy due to its fewer side effects. However, the mechanism of HDAC8 selective inhibition remains unclear. In this study, flexible docking and in silico mutation were used to explore the structural change of methionine (M274) during HDAC8 binding to inhibitors, along with the reason for this change. Meanwhile, steered and conventional molecular dynamics simulations were employed to explore the stability of the structural change. The findings suggest that M274 acts as a “switch” to control the exposure of the HDAC8‐selective pocket. The structure of M274 changes from flipped‐out to flipped‐in only when L‐shaped inhibitors bind to HDAC8. This structural change forms a groove that allows these inhibitors to enter the selective pocket. In other HDACs, a leucine residue replaces M274 in situ, and the same structural change is not observed. The findings reveal the mechanism of selective HDAC8 inhibition and provide guidance for the development of novel selective inhibitors.
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