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Chemotherapy induces enrichment of CD47 + /CD73 + /PDL1 + immune evasive triple-negative breast cancer cells

三阴性乳腺癌 癌症研究 细胞毒性T细胞 生物 免疫系统 癌细胞 化疗 阿霉素 乳腺癌 吉西他滨 先天免疫系统 癌症 免疫学 遗传学 体外 生物化学
作者
Debangshu Samanta,Youngrok Park,Xuhao Ni,Huili Li,Cynthia A. Zahnow,Edward Gabrielson,Fan Pan,Gregg L. Semenza
出处
期刊:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [Proceedings of the National Academy of Sciences]
卷期号:115 (6) 被引量:241
标识
DOI:10.1073/pnas.1718197115
摘要

Triple-negative breast cancer (TNBC) is treated with cytotoxic chemotherapy and is often characterized by early relapse and metastasis. To form a secondary (recurrent and/or metastatic) tumor, a breast cancer cell must evade the innate and adaptive immune systems. CD47 enables cancer cells to evade killing by macrophages, whereas CD73 and PDL1 mediate independent mechanisms of evasion of cytotoxic T lymphocytes. Here, we report that treatment of human or murine TNBC cells with carboplatin, doxorubicin, gemcitabine, or paclitaxel induces the coordinate transcriptional induction of CD47, CD73, and PDL1 mRNA and protein expression, leading to a marked increase in the percentage of CD47+CD73+PDL1+ breast cancer cells. Genetic or pharmacological inhibition of hypoxia-inducible factors (HIFs) blocked chemotherapy-induced enrichment of CD47+CD73+PDL1+ TNBC cells, which were also enriched in the absence of chemotherapy by incubation under hypoxic conditions, leading to T cell anergy or death. Treatment of mice with cytotoxic chemotherapy markedly increased the intratumoral ratio of regulatory/effector T cells, an effect that was abrogated by HIF inhibition. Our results delineate an HIF-dependent transcriptional mechanism contributing to TNBC progression and suggest that combining chemotherapy with an HIF inhibitor may prevent countertherapeutic induction of proteins that mediate evasion of innate and adaptive antitumor immunity.

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