Nécroptose des motoneurones dans des modèles de sclérose latérale amyotrophique familiale ou sporadique

> La sclerose laterale amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot) est une maladie neurodegenerative de l’adulte qui affecte principalement les motoneurones (MN) superieurs corticospinaux et/ou les motoneurones inferieurs innervant les muscles squelettiques. La SLA se manifeste par une paralysie progressive accompagnee d’une atrophie musculaire entrainant rapidement la mort lorsque la fonction respiratoire est atteinte. Cette maladie incurable se presente dans la majorite des cas de maniere sporadique (SLAs), et seuls environ 10 % des patients souffrent d’une forme genetique hereditaire dite familiale (SLAf). Des mutations dans le gene codant la superoxyde dismutase 1 (SOD1) ont ete identifiees dans environ 20 % des formes de SLA familiale [10]. Cette decouverte a permis le developpement de rongeurs transgeniques surexprimant des formes mutantes de cette proteine humaine et presentant les signes caracteristiques de la maladie. Ce modele animal a ete largement utilise afin d’identifier les mecanismes cellulaires et moleculaires responsables de la mort des motoneurones dans la SLA familiale. De multiples etudes in vitro et in vivo indiquent que les cellules gliales a proximite des motoneurones jouent un role critique dans la neurodegenerescence liee aux mutations de SOD1 [1]. Notre equipe a ainsi precedemment montre que des motoneurones isoles de souris saines meurent spontanement lorsqu’ils sont exposes in vitro a des astrocytes provenant de souris transgeniques porteuses de mutations de SOD1 telles que SOD1G93A [2]. Cette mort est due a la liberation d’un facteur astrocytaire toxique qui affecte selectivement les motoneurones et non les autres types neuronaux spinaux presents dans la culture. Nous avons recemment voulu determiner si ce phenomene de toxicite produit par les astrocytes murins surexprimant SOD1G93A pouvait egalement avoir lieu en presence d’astrocytes provenant de patients souffrant de SLA sporadique. En effet, la presentation clinique des patients affectes par la forme familiale ou sporadique de la maladie est identique, suggerant que ces deux formes partagent certains mecanismes pathologiques.