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Targeting the PI3K/Akt pathway in murine MDS/MPN driven by hyperactive Ras

克拉斯 PI3K/AKT/mTOR通路 神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物 蛋白激酶B 癌症研究 幼年粒单核细胞白血病 MAPK/ERK通路 MEK抑制剂 PTPN11型 骨髓增生异常综合症 髓样 医学 曲美替尼 生物 免疫学 内科学 信号转导 造血 癌症 骨髓 干细胞 细胞生物学 结直肠癌
作者
Jon Akutagawa,Teng Huang,Inbal Epstein,Tiffany Chang,Maricel Quirindongo-Crespo,Charisa Cottonham,Monique Dail,Barbara S. Slusher,Lori S. Friedman,Deepak Sampath,Benjamin S. Braun
出处
期刊:Leukemia [Springer Nature]
卷期号:30 (6): 1335-1343 被引量:35
标识
DOI:10.1038/leu.2016.14
摘要

Chronic and juvenile myelomonocytic leukemias (CMML and JMML) are myelodysplastic/myeloproliferative neoplasia (MDS/MPN) overlap syndromes that respond poorly to conventional treatments. Aberrant Ras activation because of NRAS, KRAS, PTPN11, CBL and NF1 mutations is common in CMML and JMML. However, no mechanism-based treatments currently exist for cancers with any of these mutations. An alternative therapeutic strategy involves targeting Ras-regulated effector pathways that are aberrantly activated in CMML and JMML, which include the Raf/MEK/ERK and phosphoinositide-3′-OH kinase (PI3K)/Akt cascades. Mx1-Cre, KrasD12 and Mx1-Cre, Nf1flox/− mice accurately model many aspects of CMML and JMML. Treating Mx1-Cre, KrasD12 mice with GDC-0941 (also referred to as pictilisib), an orally bioavailable inhibitor of class I PI3K isoforms, reduced leukocytosis, anemia and splenomegaly while extending survival. However, GDC-0941 treatment attenuated activation of both PI3K/Akt and Raf/MEK/ERK pathways in primary hematopoietic cells, suggesting it could be acting through suppression of Raf/MEK/ERK signals. To interrogate the importance of the PI3K/Akt pathway specifically, we treated mice with the allosteric Akt inhibitor MK-2206. This compound had no effect on Raf/MEK/ERK signaling, yet it also induced robust hematologic responses in Kras and Nf1 mice with MPN. These data support investigating PI3K/Akt pathway inhibitors as a therapeutic strategy in JMML and CMML patients.
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