Trends in Molecular Properties, Bioavailability, and Permeability across the Bayer Compound Collection

生物利用度 化学 李宾斯基五定律 极表面积 磁导率 氢键 立体化学 组合化学 药理学 有机化学 生物化学 分子 医学 基因 生物信息学
作者
Daniel H. O’Donovan,Claudia De Fusco,Lara Kuhnke,Andreas Reichel
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:66 (4): 2347-2360 被引量:52
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c01577
摘要

For oral drugs, medicinal chemists aim to design compounds with high oral bioavailability, of which permeability is a key determinant. Taking advantage of >2000 compounds tested in rat bioavailability studies and >20,000 compounds tested in Caco2 assays at Bayer, we have examined the molecular properties governing bioavailability and permeability. In addition to classical parameters such as logD and molecular weight, we also investigated the relationship between calculated pKa and permeability. We find that neutral compounds retain permeability up to a molecular weight limit of 700, while stronger acids and bases are restricted to weights of 400–500. We also investigate trends for common properties such as hydrogen bond donors and acceptors, polar surface area, aromatic ring count, and rotatable bonds, including compounds which exceed Lipinski’s rule of five (Ro5). These property–structure relationships are combined to provide design guidelines for bioavailable drugs in both traditional and “beyond rule of 5” (bRo5) chemical space.
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