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Discovery of dioxo-benzo[b]thiophene derivatives as potent YAP-TEAD interaction inhibitors for treating breast cancer

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作者
Youngchai Son,Jaeyeal Kim,Yong‐Chan Kim,Sung-Gil Chi,Tackhoon Kim,Jinha Yu
出处
期刊:Bioorganic Chemistry [Elsevier]
卷期号:131: 106274-106274 被引量:6
标识
DOI:10.1016/j.bioorg.2022.106274
摘要

Disruption of protein-protein interaction between transcriptional enhancer factor (TEA)-domain (TEAD; a transcription factor) and its co-activator Yes-associated protein (YAP)/ transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ) is a potential therapeutic strategy against various types of solid tumors. Based on hit compound 8 and 9a, hydrazone derivatives with dioxo-benzo[d]isothiazole (9b-n) and oxime ester (10a-s) or amide derivatives (11a-r) with dioxo-benzo[b]thiophene were designed and synthesized as novel TEAD-YAP interaction inhibitors. Amide derivative 11q exhibited a higher potency in inhibiting TEAD-YAP reporter expression activity (IC50 = 12.7 μM), endogenous target gene (e.g., CTGF and CYR61) expression, breast cancer cell growth (GI50 = 3.2 μM), and anchorage-independent growth in soft agar. Molecular docking analysis suggested that the newly synthesized compounds bound to interface 2 of TEAD had lower docking scores compared to the compounds that bind to interface 3; moreover, they were predicted to overlap with YAP. Therefore, we identified 11q as an attractive therapeutic agent for treating solid tumors overexpressing YAP/TAZ.
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