Endothelial Notch1 signaling in white adipose tissue promotes cancer cachexia

恶病质 浪费的 脂肪组织 白色脂肪组织 内分泌学 内科学 癌症 生物 内皮 癌症研究 炎症 医学
作者
Jacqueline Taylor,Leonie Uhl,Iris Moll,Sana S. Hasan,Lena Wiedmann,Jakob Morgenstern,Benedetto Daniele Giaimo,Tobias Friedrich,Elisenda Alsina‐Sanchís,Francesca Rigotti,Ronja Mülfarth,Sarah Kaltenbach,Darius Schenk,Felix Nickel,Thomas Fleming,David Sprinzak,Carolin Mogler,Thomas Korff,Adrian T. Billeter,Beat P. Müller‐Stich
出处
期刊:Nature cancer [Springer Nature]
卷期号:4 (11): 1544-1560 被引量:12
标识
DOI:10.1038/s43018-023-00622-y
摘要

Abstract Cachexia is a major cause of morbidity and mortality in individuals with cancer and is characterized by weight loss due to adipose and muscle tissue wasting. Hallmarks of white adipose tissue (WAT) remodeling, which often precedes weight loss, are impaired lipid storage, inflammation and eventually fibrosis. Tissue wasting occurs in response to tumor-secreted factors. Considering that the continuous endothelium in WAT is the first line of contact with circulating factors, we postulated whether the endothelium itself may orchestrate tissue remodeling. Here, we show using human and mouse cancer models that during precachexia, tumors overactivate Notch1 signaling in distant WAT endothelium. Sustained endothelial Notch1 signaling induces a WAT wasting phenotype in male mice through excessive retinoic acid production. Pharmacological blockade of retinoic acid signaling was sufficient to inhibit WAT wasting in a mouse cancer cachexia model. This demonstrates that cancer manipulates the endothelium at distant sites to mediate WAT wasting by altering angiocrine signals.
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