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Kinetic coevolutionary models predict the temporal emergence of HIV-1 resistance mutations under drug selection pressure

上位性 生物 抗药性 计算生物学 遗传学 人类免疫缺陷病毒(HIV) 药品 病毒学 基因 药理学
作者
Avik Biswas,Indrani Choudhuri,Eddy Arnold,Dmitry Lyumkis,Allan Haldane,Ronald M. Levy
出处
期刊:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [Proceedings of the National Academy of Sciences]
卷期号:121 (15)
标识
DOI:10.1073/pnas.2316662121
摘要

Drug resistance in HIV type 1 (HIV-1) is a pervasive problem that affects the lives of millions of people worldwide. Although records of drug-resistant mutations (DRMs) have been extensively tabulated within public repositories, our understanding of the evolutionary kinetics of DRMs and how they evolve together remains limited. Epistasis, the interaction between a DRM and other residues in HIV-1 protein sequences, is key to the temporal evolution of drug resistance. We use a Potts sequence-covariation statistical-energy model of HIV-1 protein fitness under drug selection pressure, which captures epistatic interactions between all positions, combined with kinetic Monte-Carlo simulations of sequence evolutionary trajectories, to explore the acquisition of DRMs as they arise in an ensemble of drug-naive patient protein sequences. We follow the time course of 52 DRMs in the enzymes protease, RT, and integrase, the primary targets of antiretroviral therapy. The rates at which DRMs emerge are highly correlated with their observed acquisition rates reported in the literature when drug pressure is applied. This result highlights the central role of epistasis in determining the kinetics governing DRM emergence. Whereas rapidly acquired DRMs begin to accumulate as soon as drug pressure is applied, slowly acquired DRMs are contingent on accessory mutations that appear only after prolonged drug pressure. We provide a foundation for using computational methods to determine the temporal evolution of drug resistance using Potts statistical potentials, which can be used to gain mechanistic insights into drug resistance pathways in HIV-1 and other infectious agents.
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