Chromatin Remodeling of Colorectal Cancer Liver Metastasis is Mediated by an HGF‐PU.1‐DPP4 Axis

染色质重塑 转移 癌症研究 染色质 结直肠癌 基因沉默 组蛋白 表观遗传学 生物 细胞生物学 癌症 基因 遗传学
作者
Lihua Wang,Ergang Wang,Jorge Prado Balcazar,Zhenzhen Wu,Kun Xiang,Yi Wang,Qiang Huang,Marcos Negrete,Kai-Yuan Chen,Wei Li,Yujie Fu,Anders B. Dohlman,Robert Mines,Liwen Zhang,Yoshihiko Kobayashi,Tian-Yi Chen,Guizhi Shi,John Paul Shen,Scott Kopetz,Purushothama Rao Tata,Vı́ctor Moreno,Charles A. Gersbach,Gregory E. Crawford,David S. Hsu,Emina Huang,Pengcheng Bu,Xiling Shen
出处
期刊:Advanced Science [Wiley]
卷期号:8 (19) 被引量:12
标识
DOI:10.1002/advs.202004673
摘要

Colorectal cancer (CRC) metastasizes mainly to the liver, which accounts for the majority of CRC-related deaths. Here it is shown that metastatic cells undergo specific chromatin remodeling in the liver. Hepatic growth factor (HGF) induces phosphorylation of PU.1, a pioneer factor, which in turn binds and opens chromatin regions of downstream effector genes. PU.1 increases histone acetylation at the DPP4 locus. Precise epigenetic silencing by CRISPR/dCas9KRAB or CRISPR/dCas9HDAC revealed that individual PU.1-remodeled regulatory elements collectively modulate DPP4 expression and liver metastasis growth. Genetic silencing or pharmacological inhibition of each factor along this chromatin remodeling axis strongly suppressed liver metastasis. Therefore, microenvironment-induced epimutation is an important mechanism for metastatic tumor cells to grow in their new niche. This study presents a potential strategy to target chromatin remodeling in metastatic cancer and the promise of repurposing drugs to treat metastasis.
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