Polygenic background modifies penetrance of monogenic variants for tier 1 genomic conditions

外显率 维加维斯 多基因风险评分 疾病 遗传学 乳腺癌 生物 癌症 医学 生物信息学 内科学 基因 单核苷酸多态性 基因型 表型
作者
Akl C. Fahed,Minxian Wang,Julian R. Homburger,Aniruddh P. Patel,Alexander G. Bick,Cynthia L. Neben,Carmen Lai,Deanna Brockman,Anthony Philippakis,Patrick T. Ellinor,Christopher A. Cassa,Matthew S. Lebo,Kenney Ng,Eric S. Lander,Alicia Y. Zhou,Sekar Kathiresan,Amit V. Khera
出处
期刊:Nature Communications [Springer Nature]
卷期号:11 (1) 被引量:257
标识
DOI:10.1038/s41467-020-17374-3
摘要

Genetic variation can predispose to disease both through (i) monogenic risk variants that disrupt a physiologic pathway with large effect on disease and (ii) polygenic risk that involves many variants of small effect in different pathways. Few studies have explored the interplay between monogenic and polygenic risk. Here, we study 80,928 individuals to examine whether polygenic background can modify penetrance of disease in tier 1 genomic conditions - familial hypercholesterolemia, hereditary breast and ovarian cancer, and Lynch syndrome. Among carriers of a monogenic risk variant, we estimate substantial gradients in disease risk based on polygenic background - the probability of disease by age 75 years ranged from 17% to 78% for coronary artery disease, 13% to 76% for breast cancer, and 11% to 80% for colon cancer. We propose that accounting for polygenic background is likely to increase accuracy of risk estimation for individuals who inherit a monogenic risk variant.
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