Activation of lysosomal Ca2+ channels mitigates mitochondrial damage and oxidative stress

氧化应激 细胞生物学 线粒体 氧化磷酸化 氧化损伤 化学 压力(语言学) 生物物理学 生物 生物化学 语言学 哲学
作者
Xinghua Feng,W X Cai,Qian Li,Liding Zhao,Yaping Meng,Haoxing Xu
出处
期刊:Journal of Cell Biology [The Rockefeller University Press]
卷期号:224 (1)
标识
DOI:10.1083/jcb.202403104
摘要

Elevated levels of plasma-free fatty acids and oxidative stress have been identified as putative primary pathogenic factors in endothelial dysfunction etiology, though their roles are unclear. In human endothelial cells, we found that saturated fatty acids (SFAs)—including the plasma-predominant palmitic acid (PA)—cause mitochondrial fragmentation and elevation of intracellular reactive oxygen species (ROS) levels. TRPML1 is a lysosomal ROS-sensitive Ca2+ channel that regulates lysosomal trafficking and biogenesis. Small-molecule agonists of TRPML1 prevented PA-induced mitochondrial damage and ROS elevation through activation of transcriptional factor EB (TFEB), which boosts lysosome biogenesis and mitophagy. Whereas genetically silencing TRPML1 abolished the protective effects of TRPML1 agonism, TRPML1 overexpression conferred a full resistance to PA-induced oxidative damage. Pharmacologically activating the TRPML1–TFEB pathway was sufficient to restore mitochondrial and redox homeostasis in SFA-damaged endothelial cells. The present results suggest that lysosome activation represents a viable strategy for alleviating oxidative damage, a common pathogenic mechanism of metabolic and age-related diseases.

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