NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplification and enhancer remodelling

NAD+激酶 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 背景(考古学) 增强子 烟酰胺磷酸核糖转移酶 生物 癌症 癌症研究 癌细胞 细胞生物学 生物化学 基因 遗传学 转录因子 古生物学
作者
Sudhir Chowdhry,Ciro Zanca,Utkrisht Rajkumar,Tomoyuki Koga,Yarui Diao,Ramya Raviram,Feng Liu,Kristen M. Turner,Huijun Yang,Elizabeth Brunk,Junfeng Bi,Frank B. Furnari,Vineet Bafna,Bing Ren,Paul S. Mischel
出处
期刊:Nature [Springer Nature]
卷期号:569 (7757): 570-575 被引量:178
标识
DOI:10.1038/s41586-019-1150-2
摘要

Precision oncology hinges on linking tumour genotype with molecularly targeted drugs1; however, targeting the frequently dysregulated metabolic landscape of cancer has proven to be a major challenge2. Here we show that tissue context is the major determinant of dependence on the nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) metabolic pathway in cancer. By analysing more than 7,000 tumours and 2,600 matched normal samples of 19 tissue types, coupled with mathematical modelling and extensive in vitro and in vivo analyses, we identify a simple and actionable set of 'rules'. If the rate-limiting enzyme of de novo NAD synthesis, NAPRT, is highly expressed in a normal tissue type, cancers that arise from that tissue will have a high frequency of NAPRT amplification and be completely and irreversibly dependent on NAPRT for survival. By contrast, tumours that arise from normal tissues that do not express NAPRT highly are entirely dependent on the NAD salvage pathway for survival. We identify the previously unknown enhancer that underlies this dependence. Amplification of NAPRT is shown to generate a pharmacologically actionable tumour cell dependence for survival. Dependence on another rate-limiting enzyme of the NAD synthesis pathway, NAMPT, as a result of enhancer remodelling is subject to resistance by NMRK1-dependent synthesis of NAD. These results identify a central role for tissue context in determining the choice of NAD biosynthetic pathway, explain the failure of NAMPT inhibitors, and pave the way for more effective treatments.
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