Spinal Serum- and Glucocorticoid-Regulated Kinase 1 (SGK1) Signaling Contributes to Morphine-Induced Analgesic Tolerance in Rats

新加坡元1 下调和上调 药理学 吗啡 磷酸化 伤害 NMDA受体 糖皮质激素 药物耐受性 糖皮质激素受体 医学 化学 内分泌学 受体 内科学 生物化学 基因
作者
Xiao Li,Xue Han,Xiaoe Wang,Qi Li,Pu Shen,Zhong Liu,Yu Chen,Yu Chen
出处
期刊:Neuroscience [Elsevier]
卷期号:413: 206-218 被引量:12
标识
DOI:10.1016/j.neuroscience.2019.06.007
摘要

Accumulating evidence indicates that phosphorylated serum- and glucocorticoid-regulated kinase 1 (SGK1) is associated with spinal nociceptive sensitization by modulating glutamatergic N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs). In this study, we determined whether spinal SGK1 signaling contributes to the development of morphine analgesic tolerance. Chronic morphine administration markedly induced phosphorylation of SGK1 in the spinal dorsal horn neurons. Intrathecal injection of SGK1 inhibitor GSK-650394 reduced the development of morphine tolerance with a significant leftward shift in morphine dose-effect curve. Furthermore, spinal inhibition of SGK1 suppressed morphine-induced phosphorylation of nuclear factor kappa B (NF-κB) p65 and upregulation of NMDAR NR1 and NR2B expression in the spinal dorsal horn. In contrast, intrathecal administration of NMDAR antagonist MK-801 had no effect on the phosphorylation of SGK1 in morphine-treated rats. In addition, morphine-induced upregulation of NR2B, but not NR1, was significantly abolished by intrathecal pretreatment with PDTC, a specific NF-κB activation inhibitor. Finally, spinal delivery of SGK1 small interfering RNA exhibited similar inhibitory effects on morphine-induced tolerance, phosphorylation of NF-κB p65, as well as upregulation of NR1 and NR2B expression. Our findings demonstrate that spinal SGK1 contributes to the development of morphine tolerance by enhancing NF-κB p65/NMDAR signaling. Interfering spinal SGK1 signaling pathway could be a potential strategy for prevention of morphine tolerance in chronic pain management.
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