MDM2 binds and ubiquitinates PARP1 to enhance DNA replication fork progression

PARP1 聚合酶 DNA损伤 生物 DNA复制 细胞生物学 微小染色体维持 物候学 泛素 聚ADP核糖聚合酶 DNA 癌症研究 真核细胞DNA复制 遗传学 表型 基因
作者
Celeste Giansanti,Valentina Manzini,Antje Dickmanns,Achim Dickmanns,Maria Dilia Palumbieri,Andrea Sanchi,Simon M Kienle,Sonja Rieth,Martin Scheffner,Massimo Lopes,Matthias Dobbelstein
出处
期刊:Cell Reports [Elsevier]
卷期号:39 (9): 110879-110879 被引量:3
标识
DOI:10.1016/j.celrep.2022.110879
摘要

Summary

The MDM2 oncoprotein antagonizes the tumor suppressor p53 by physical interaction and ubiquitination. However, it also sustains the progression of DNA replication forks, even in the absence of functional p53. Here, we show that MDM2 binds, inhibits, ubiquitinates, and destabilizes poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1). When cellular MDM2 levels are increased, this leads to accelerated progression of DNA replication forks, much like pharmacological inhibition of PARP1. Conversely, overexpressed PARP1 restores normal fork progression despite elevated MDM2. Strikingly, MDM2 profoundly reduces the frequency of fork reversal, revealed as four-way junctions through electron microscopy. Depletion of RECQ1 or the primase/polymerase (PRIMPOL) reverses the MDM2-mediated acceleration of the nascent DNA elongation rate. MDM2 also increases the occurrence of micronuclei, and it exacerbates camptothecin-induced cell death. In conclusion, high MDM2 levels phenocopy PARP inhibition in modulation of fork restart, representing a potential vulnerability of cancer cells.
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