Investigating MARK4 inhibitory potential of Bacopaside II: Targeting Alzheimer's disease

阿尔茨海默病 抑制性突触后电位 神经保护 τ蛋白 疾病 激酶 化学 IC50型 生物化学 生物 药理学 医学 神经科学 体外 病理
作者
Saleha Anwar,Taj Mohammad,Md. Khabeer Azhar,Hera Fatima,Afsar Alam,Gulam Mustafa Hasan,Asimul Islam,Punit Kaur,Md. Imtaiyaz Hassan
出处
期刊:International Journal of Biological Macromolecules [Elsevier BV]
卷期号:245: 125364-125364 被引量:13
标识
DOI:10.1016/j.ijbiomac.2023.125364
摘要

Microtubule affinity regulating kinase 4 (MARK4) is known to hyperphosphorylate tau protein, which subsequently causes Alzheimer's disease (AD). MARK4 is a well-validated drug target for AD; thus, we employed its structural features to discover potential inhibitors. On the other hand, complementary and alternative medicines (CAMs) have been used for the treatment of numerous diseases with little side effects. In this regard, Bacopa monnieri extracts have been extensively used to treat neurological disorders because of their neuroprotective roles. The plant extract is used as a memory enhancer and a brain tonic. Bacopaside II is a major component of Bacopa monnieri; thus, we studied its inhibitory effects and binding affinity towards the MARK4. Bacopaside II show a considerable binding affinity for MARK4 (K = 107 M-1) and inhibited kinase activity with an IC50 value of 5.4 μM. To get atomistic insights into the binding mechanism, we performed Molecular dynamics (MD) simulation studies for 100 ns. Bacopaside II binds strongly to the active site pocket residues of MARK4 and a number of hydrogen bonds remain stable throughout the MD trajectory. Our findings provide the basis for the therapeutic implication of Bacopaside and its derivatives in MARK4-related neurodegenerative diseases, especially AD and neuroinflammation.
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