Depletion of BATF in CAR-T cells enhances antitumor activity by inducing resistance against exhaustion and formation of central memory cells

生物 癌症研究 效应器 转录因子 细胞生长 细胞 嵌合抗原受体 细胞生物学 T细胞 免疫学 基因 遗传学 免疫系统
作者
Xingying Zhang,Chenze Zhang,Miaomiao Qiao,Chen Cheng,Na Tang,Shan Lu,Wen Sun,Beilei Xu,Yuchen Cao,Xiaofei Wei,Yao Wang,Weidong Han,Haoyi Wang
出处
期刊:Cancer Cell [Elsevier]
卷期号:40 (11): 1407-1422.e7 被引量:34
标识
DOI:10.1016/j.ccell.2022.09.013
摘要

Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy has limited efficacy against solid tumors, and one major challenge is T cell exhaustion. To address this challenge, we performed a candidate gene screen using a hypofunction CAR-T cell model and found that depletion of basic leucine zipper ATF-like transcription factor (BATF) improved the antitumor performance of CAR-T cells. In different types of CAR-T cells and mouse OT-1 cells, loss of BATF endows T cells with improved resistance to exhaustion and superior tumor eradication efficacy. Mechanistically, we found that BATF binds to and up-regulates a subset of exhaustion-related genes in human CAR-T cells. BATF regulates the expression of genes involved in development of effector and memory T cells, and knocking out BATF shifts the population toward a more central memory subset. We demonstrate that BATF is a key factor limiting CAR-T cell function and that its depletion enhances the antitumor activity of CAR-T cells against solid tumors.
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