Harnessing the Reactivity of Duclauxin toward Obtaining hPTP1B1–400 Inhibitors

化学 变构调节 立体化学 作用机理 重组DNA 体外 对接(动物) 生物化学 拉伤 酪氨酸 不饱和度 内科学 护理部 有机化学 基因 医学
作者
Enrique Aguilar-Ramírez,Valeria Reyes‐Pérez,Carlos A. Fajardo‐Hernández,Carlos D. Quezada-Suaste,Mario Carreón-Escalante,Verenice Merlin-Lucas,Beatriz Quiróz-García,Vinicio Granados‐Soto,José Rivera‐Chávez
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:66 (23): 16222-16234 被引量:5
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01594
摘要

Duclauxin (1) from Talaromyces sp. IQ-313 was reported as a putative allosteric modulator of human recombinant protein tyrosine phosphatase 1B (400 amino acids) (hPTP1B1–400), a validated target for the treatment of type II diabetes. Based on these findings, a one-strain-many-compound (OSMAC) experiment on the IQ-313 strain generated derivatives 5a, 6, and 7. Moreover, a one-/two-step semisynthetic approach guided by docking toward hPTP1B1–400 produced 38 analogs, a series (A) incorporating a lactam functionalization at C-1 (8a–15a, 36a, and 37a) and a series (B) containing a lactam at C-1 and an extra unsaturation between C-7 and C-8 (5b, 11b–37b). In vitro evaluation and structure–activity relationship (SAR) analysis revealed that analogs from the B series are up to 10-fold more active than 1 and derivatives from the A series. Furthermore, duclauxin (1) and 36b were assessed for their potential acute toxicity, estimating their LD50 to be higher than 300 mg/kg. Moreover, 36b significantly reduced glycemia in an insulin tolerance test in mice, suggesting that its mechanism of action is through the PTP1B inhibition.
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