Development of a Mechanistic Amino Acid Activation Reaction Kinetics Model for Safe and Efficient Solid Phase Peptide Synthesis

动力学 加合物 化学 氰化氢 肽合成 杂质 组合化学 氨基酸 化学动力学 计算化学 有机化学 生物化学 物理 量子力学
作者
Jingyao Wang,Paridhi Agrawal,Jonas Y. Buser,Matthew C. Embry,Adam D. McFarland,Mark R. Berglund,Jennifer McClary Groh,Shekhar K. Viswanath
出处
期刊:Industrial & Engineering Chemistry Research [American Chemical Society]
卷期号:62 (37): 14986-14996 被引量:5
标识
DOI:10.1021/acs.iecr.3c02145
摘要

Amino acid pre-activation is a critical reaction step during solid phase peptide synthesis due in part to the formation of impurities such as isomer, N,N′-diisopropylcarbodiimide-adduct, single amino acid addition, and the generation of hazardous hydrogen cyanide side product. The conventional design of the experiment approach has been applied previously to elucidate the optimal pre-activation reaction conditions, but it is laborious and time-consuming amid numerous variables involved. In this work, we present a detailed mechanistic amino acid pre-activation kinetics model to correlate the input parameters with the output reaction conversion, isomer formation, and hydrogen cyanide generation response. The model is formulated using elementary mechanistic reaction steps and the kinetics parameters are fitted to literature data and goodness of fit is evaluated for the activation of other amino acids. Single-factor sensitivity analysis and multi-objective optimization are applied to understand the impact of process parameter ranges on impurity levels and the corresponding control strategies are recommended.
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