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Replication stress triggered by nucleotide pool imbalance drives DNA damage and cGAS-STING pathway activation in NAFLD

生物 DNA损伤 复制(统计) 核苷酸 细胞生物学 DNA复制 基因 遗传学 DNA 病毒学 工程类 航空航天工程
作者
Romain Donné,Maëva Saroul-Aïnama,Pierre Cordier,Adel Hammoutène,Christelle Kaboré,Mira Stadler,Ivan Nemazanyy,Isabelle Galy–Fauroux,Mounia Herrag,Tobias Riedl,Marie Chansel-Da Cruz,Stefano Caruso,Stéphanie Bonnafous,Rupert Öllinger,Roland Rad,Kristian Unger,Albert Tran,Jean‐Pierre Couty,Philippe Gual,Valérie Paradis,Séverine Celton‐Morizur,Mathias Heikenwälder,Patrick Revy,Chantal Desdouets
出处
期刊:Developmental Cell [Elsevier BV]
卷期号:57 (14): 1728-1741.e6 被引量:37
标识
DOI:10.1016/j.devcel.2022.06.003
摘要

Non-alcoholic steatotic liver disease (NAFLD) is the most common cause of chronic liver disease worldwide. NAFLD has a major effect on the intrinsic proliferative properties of hepatocytes. Here, we investigated the mechanisms underlying the activation of DNA damage response during NAFLD. Proliferating mouse NAFLD hepatocytes harbor replication stress (RS) with an alteration of the replication fork's speed and activation of ATR pathway, which is sufficient to cause DNA breaks. Nucleotide pool imbalance occurring during NAFLD is the key driver of RS. Remarkably, DNA lesions drive cGAS/STING pathway activation, a major component of cells' intrinsic immune response. The translational significance of this study was reiterated by showing that lipid overload in proliferating HepaRG was sufficient to induce RS and nucleotide pool imbalance. Moreover, livers from NAFLD patients displayed nucleotide pathway deregulation and cGAS/STING gene alteration. Altogether, our findings shed light on the mechanisms by which damaged NAFLD hepatocytes might promote disease progression.
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