Mutations in Sarcomeric Genes MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, and TPM1 in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy

Mutation of a sarcomeric gene is the most frequent cause of hypertrophic cardiomyopathy. For each such gene, however, previous studies have reported a range of different mutation frequencies, and clinical manifestations have been highly heterogeneous, both of which limit the use of genetic information in clinical practice. Our aim was to determine the frequency of mutations in the sarcomeric genes MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, and TPM1 in a cohort of Spanish patients with hypertrophic cardiomyopathy. We used sequencing to analyze the coding regions of these five genes in 120 patients (29% with a family history) and investigated how the patient phenotype varied with the gene mutated. In total, 32 patients were found to have mutations: 10 in MYH7 (8%), 20 in MYBPC3 (16%), 2 in TNNT2, 1 in TPM1, and none in TNNI3. Overall, 61% of mutations had not been described before. Two patients had 2 mutations (ie, double mutants). There was no difference in the mean age at diagnosis or the extent of the hypertrophy between those with MYH7 mutations and those with MYBPC3 mutations. Some 26% of patients had a mutation in one of the five sarcomeric genes investigated. More than half of the mutations had not been described before. The MYBPC3 gene was the most frequently mutated, followed by MYH7. No phenotypic differences were observed between carriers of the various mutations, which makes it difficult to use genetic information to stratify risk in these patients. Las mutaciones en los genes sarcoméricos son la causa más frecuente de miocardiopatía hipertrófica. Para cada gen, la frecuencia de mutaciones varía entre los estudios, y las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas, lo que dificulta el empleo de la información genética en la práctica clínica. Nuestro objetivo es determinar la frecuencia de mutaciones en los genes sarcoméricos MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3 y TPM1 en una serie de pacientes con miocardiopatía hipertrófica. Se analizaron las regiones codificantes de estos cinco genes mediante secuenciación en 120 pacientes (el 29% con antecedentes familiares), comparando el fenotipo según el gen mutado. Se hallaron mutaciones en 32 pacientes; 10 y 20 tenían mutaciones en MYH7 (8%) y MYBPC3 (16%). Se hallaron mutaciones de TNNT2 y TPM1 en 2 y 1 pacientes, y ninguna de TNNI3. Dos pacientes tenían dos mutaciones (dobles mutantes). El 61% de las mutaciones no habían sido descritas previamente. No hallamos diferencias en la media de edad al diagnóstico o el tamaño de la hipertrofia entre los portadores de mutaciones en MYH7 y los de MYBPC3. El 26% de los pacientes tenían mutaciones en alguno de los cinco genes estudiados. Más de la mitad de las mutaciones no habían sido descritas. El gen MYBPC3 fue el más mutado, seguido de MYH7. No se hallaron diferencias fenotípicas entre los pacientes según el gen mutado, lo que dificultaría el empleo de la información genética para estratificar el riesgo en estos pacientes.