Dose intra‐subject escalation to an event (DIETE): A new method for phase 1 dose‐finding utilizing systematic intra‐subject dose escalation with application to T‐cell engagers

医学 最大耐受剂量 限制 临床试验 计算机科学 内科学 机械工程 工程类
作者
Chenjia Xu,Zhuo Bin,Hans Erik Rasmussen
出处
期刊:Pharmaceutical Statistics [Wiley]
卷期号:20 (6): 1200-1215 被引量:1
标识
DOI:10.1002/pst.2140
摘要

T-cell engagers are a class of oncology drugs which engage T-cells to initiate immune response against malignant cells. T-cell engagers have features that are unlike prior classes of oncology drugs (e.g., chemotherapies or targeted therapies), because (1) starting dose level often must be conservative due to immune-related side effects such as cytokine release syndrome (CRS); (2) dose level can usually be safely titrated higher as a result of subject's immune system adaptation after first exposure to lower dose; and (3) due to preventive management of CRS, these safety events rarely worsen to become dose limiting toxicities (DLTs). It is generally believed that for T-cell engagers the dose intensity of the starting dose and the peak dose intensity both correlate with improved efficacy. Existing dose finding methodologies are not designed to efficiently identify both the initial starting dose and peak dose intensity in a single trial. In this study, we propose a new trial design, dose intra-subject escalation to an event (DIETE) design, that can (1) estimate the maximum tolerated initial dose level (MTD1); and (2) incorporate systematic intra-subject dose-escalation to estimate the maximum tolerated dose level subsequent to adaptation induced by the initial dose level (MTD2) with a survival analysis approach. We compare our framework to similar methodologies and evaluate their key operating characteristics.
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