Discovery of Druggability-Improved Analogues by Investigation of the LL-D49194α1 Biosynthetic Pathway

可药性 化学 糖基转移酶 生物合成 基因簇 突变体 药物发现 基因 代谢稳定性 生物化学 转移酶 立体化学 组合化学 计算生物学 生物 体外
作者
Lei Dong,Yi Shen,Xianfeng Hou,Wen‐Jun Li,Gong‐Li Tang
出处
期刊:Organic Letters [American Chemical Society]
卷期号:21 (7): 2322-2325 被引量:10
标识
DOI:10.1021/acs.orglett.9b00610
摘要

The biosynthetic gene cluster of antitumor antibiotic LL-D49194α1 (LLD) was identified and comparatively analyzed with that of trioxacarcins. The tailoring genes encoding glycosyltransferase, methyltransferase and cytochrome P450 were systematically deleted, which led to the discovery of eight compounds from the mutants. Preliminary pharmaceutical evaluation revealed two intermediates exhibiting higher cytotoxicity, stability and solubility. These results highlighted the modification pathway for LLD biosynthesis, and provided highly potent, structurally simplified "unnatural" natural products with improved druggability.
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