One-Pot Synthesis of Cereblon Proteolysis Targeting Chimeras via Photoinduced C(sp2)–C(sp3) Cross Coupling and Amide Formation for Proteolysis Targeting Chimera Library Synthesis

化学 溴尿嘧啶 蛋白质水解 连接器 小脑 嵌合体(遗传学) DNA连接酶 泛素连接酶 酰胺 组合化学 立体化学 泛素 生物化学 DNA 操作系统 基因 组蛋白 计算机科学
作者
Carola Arndt,Jacqueline Bitai,Jessica Brunner,Till Opatz,Paola Martinelli,Andreas Gollner,Kevin Rafael Sokol,Matthias Krumb
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:66 (24): 16939-16952 被引量:3
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01613
摘要

In this study, a one-pot synthesis via photoinduced C(sp2)–C(sp3) coupling followed by amide formation to access proteolysis targeting chimeras (PROTACs) was developed. The described protocol was studied on cereblon (CRBN)-based E3-ligase binders and (+)-JQ-1, a bromodomain inhibitor, to generate BET (bromodomain and extra terminal domain) targeting protein degraders. The generated PROTACs were profiled in vitro and tested for their degradation ability with several potent candidates identified. Upfront, the individual reactions of the one-pot transformation were carefully optimized for CRBN binder functionalization and multiple heterobifunctional linker moieties were designed and synthesized. Separate scopes detailing the C(sp2)–C(sp3) coupling and one-pot PROTAC synthesis are described in this report as well as a library miniaturization study showing the high-throughput compatibility. Overall, the developed protocol provides rapid access to PROTACs in a single process, thereby allowing efficient generation of CRBN-based PROTAC libraries.
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