A phase 2, double-blind, placebo-controlled trial of a valproate/lithium combination in ALS patients

Few treatments for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are currently available. A combination of lithium carbonate and valproic acid (VPA-Li) was proved to inhibit motor neuron death and slow down the disease progression. Outpatients with typical ALS picture were enrolled in a randomized, placebo-controlled trial to assess the efficacy of orally administered VPA-Li. Changes in a functional scale score (ALSFRS-R) and survival rate were chosen as primary outcome variables. Secondary outcome variables included BMI, respiratory monitoring, quality of life, and a global impression of the treatment. Out of 42 enrolled patients, 20 individuals given VPA-Li and 18 under placebo were included in the final analysis. In total, 45% of patients receiving VPA-Li completed the trial, whereas only 22.22% of patients in the placebo group attended the final visit, 18 months later (P = 0.09). Major changes in the ALSFRS-R score were observed, including a decrease of 1.195 points/month in the placebo group (95% CI: 0.7869–1.6031) and of 0.5085 under VPA-Li treatment (95% CI: 0.2288–0.7882) between months 6 and 14. Adverse events included bad mouth taste, constipation, and anorexia. Survival rate, body weight, and quality of life were positive outcomes by the end of the trial despite a high sample reduction, especially in the placebo group. Including 212 subjects in each group would confirm these differences. A combined VPA-Li treatment was linked to a slower ALS progression and better primary and secondary outcomes. This dual treatment overcame the futility threshold and merits further investigation in ALS. Contamos actualmente con pocos tratamientos para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), Se demostró que una combinación de carbonato de litio y ácido valproico (VPA-Li) inhibe la muerte de las motoneuronas y enlentece la progresión de la enfermedad. Pacientes ambulatorios con un cuadro típico de ELA se incluyeron en un ensayo aleatorizado controlado con placebo para evaluar la eficacia de VPA-Li administrado por vía oral. Los cambios en la escala funcional (ALSFRS-R) y la tasa de sobrevida constituyeron los desenlaces primarios. Las variables de desenlace secundario fueron el Índice de masa corporal, el monitoreo de la función respiratoria, la calidad de vida y la impresión global del tratamiento. De los 42 pacientes incorporados, 20 que recibieron VPA-LI y 18 el placebo, se incluyeron en el análisis final. En total, el 45% de los pacientes tratados con VPA-Li completaron el ensayo, mientras que solo el 22.22% de los del grupo placebo asistieron a la visita final, 18 meses después (p = 0,09). Se observaron como cambios en la ALSFRS-R, una disminución de 1,195 puntos/mes en el grupo de placebo (IC del 95%: 0,7869-1,6031) y de 0,5085 en el tratamiento con VPA-Li (IC del 95%: 0,2288-0,7882), entre los meses 6 y 14. Entre raros eventos adversos se registraron mal sabor de boca, estreñimiento y anorexia. La tasa de supervivencia, el peso corporal y la calidad de vida fueron resultados positivos al final del ensayo a pesar de la reducción de la muestra, especialmente en el grupo placebo. La inclusión de 212 sujetos en cada grupo confirmaría estas diferencias. Un tratamiento combinado de VPA-Li se vinculó con una progresión más lenta de la ELA y mejores variables de desenlace primario y secundario. Este tratamiento dual superó el umbral de futilidad y merece una mayor investigación en ELA.