Covalent Fragment Screening and Optimization Identifies the Chloroacetohydrazide Scaffold as Inhibitors for Ubiquitin C-terminal Hydrolase L1

化学 水解酶 共价键 泛素 脱氮酶 小分子 配体(生物化学) 蛋白酶体 配体效率 生物化学 癌症研究 生物 受体 有机化学 基因
作者
Ryan D. Imhoff,R. Patel,Muhammad Hassan Safdar,Hannah B. L. Jones,Adán Pinto-Fernández,Iolanda Vendrell,Hao Chen,Christine S. Muli,Aaron D. Krabill,Benedikt M. Kessler,Michael K. Wendt,Chittaranjan Das,Daniel P. Flaherty
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (6): 4496-4524
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01661
摘要

Dysregulation of the ubiquitin-proteasome systems is a hallmark of various disease states including neurodegenerative diseases and cancer. Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCHL1), a deubiquitinating enzyme, is expressed primarily in the central nervous system under normal physiological conditions, however, is considered an oncogene in various cancers, including melanoma, lung, breast, and lymphoma. Thus, UCHL1 inhibitors could serve as a viable treatment strategy against these aggressive cancers. Herein, we describe a covalent fragment screen that identified the chloroacetohydrazide scaffold as a covalent UCHL1 inhibitor. Subsequent optimization provided an improved fragment with single-digit micromolar potency against UCHL1 and selectivity over the closely related UCHL3. The molecule demonstrated efficacy in cellular assays of metastasis. Additionally, we report a ligand-bound crystal structure of the most potent molecule in complex with UCHL1, providing insight into the binding mode and information for future optimization.
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