Two Cytochrome P450 Enzymes Form the Tricyclic Nested Skeleton of Meroterpenoids by Sequential Oxidative Reactions

化学 部分 立体化学 生物合成 内酯 生物化学
作者
Erlan Yang,Yongpeng Yao,Hao Su,Zhaocui Sun,Shu‐Shan Gao,Sanya Sureram,Prasat Kittakoop,Keqiang Fan,Yuanyuan Pan,Xudong Xu,Zhonghao Sun,Guoxu Ma,Gang Liu
出处
期刊:Journal of the American Chemical Society [American Chemical Society]
被引量:7
标识
DOI:10.1021/jacs.4c01943
摘要

Meroterpenoid clavilactones feature a unique benzo-fused ten-membered carbocyclic ring unit with an α,β-epoxy-γ-lactone moiety, forming an intriguing 10/5/3 tricyclic nested skeleton. These compounds are good inhibitors of the tyrosine kinase, attracting a lot of chemical synthesis studies. However, the natural enzymes involved in the formation of the 10/5/3 tricyclic nested skeleton remain unexplored. Here, we identified a gene cluster responsible for the biosynthesis of clavilactone A in the basidiomycetous fungus Clitocybe clavipes. We showed that a key cytochrome P450 monooxygenase ClaR catalyzes the diradical coupling reaction between the intramolecular hydroquinone and allyl moieties to form the benzo-fused ten-membered carbocyclic ring unit, followed by the P450 ClaT that exquisitely and stereoselectively assembles the α,β-epoxy-γ-lactone moiety in clavilactone biosynthesis. ClaR unprecedentedly acts as a macrocyclase to catalyze the oxidative cyclization of the isopentenyl to the nonterpenoid moieties to form the benzo-fused macrocycle, and a multifunctional P450 ClaT catalyzes a ten-electron oxidation to accomplish the biosynthesis of the 10/5/3 tricyclic nested skeleton in clavilactones. Our findings establish the foundation for the efficient production of clavilactones using synthetic biology approaches and provide the mechanistic insights into the macrocycle formation in the biosynthesis of fungal meroterpenoids.
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