The aldolase inhibitor aldometanib mimics glucose starvation to activate lysosomal AMPK

安普克 醛缩酶A 蛋白激酶A 生物 生物化学 糖酵解 内分泌学 内科学 化学 细胞生物学 医学
作者
Chen‐Song Zhang,Mengqi Li,Yu Wang,Xiaoyang Li,Yue Zong,Shating Long,Mingliang Zhang,Jin-Wei Feng,Xiaoyan Wei,Yan‐Hui Liu,Baoding Zhang,Jianfeng Wu,Cixiong Zhang,Wenhua Lian,Teng Ma,Xiao Tian,Qi Qu,Yaxin Yu,Jinye Xiong,Dong-Tai Liu,Zhenhua Wu,Mingxia Zhu,Changchuan Xie,Yaying Wu,Zheni Xu,Chunyan Yang,Junjie Chen,Guohong Huang,Qingxia He,Xi Huang,Lei Zhang,Xiufeng Sun,Qingfeng Liu,Abdul Ghafoor,Fu Gui,Kaili Zheng,Wen Wang,Zhichao Wang,Yong Yu,Qingliang Zhao,Shu‐Yong Lin,Zhi‐Xin Wang,Hai‐long Piao,Xianming Deng,Sheng‐Cai Lin
出处
期刊:Nature metabolism [Springer Nature]
卷期号:4 (10): 1369-1401 被引量:36
标识
DOI:10.1038/s42255-022-00640-7
摘要

The activity of 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) is inversely correlated with the cellular availability of glucose. When glucose levels are low, the glycolytic enzyme aldolase is not bound to fructose-1,6-bisphosphate (FBP) and, instead, signals to activate lysosomal AMPK. Here, we show that blocking FBP binding to aldolase with the small molecule aldometanib selectively activates the lysosomal pool of AMPK and has beneficial metabolic effects in rodents. We identify aldometanib in a screen for aldolase inhibitors and show that it prevents FBP from binding to v-ATPase-associated aldolase and activates lysosomal AMPK, thereby mimicking a cellular state of glucose starvation. In male mice, aldometanib elicits an insulin-independent glucose-lowering effect, without causing hypoglycaemia. Aldometanib also alleviates fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis in obese male rodents. Moreover, aldometanib extends lifespan and healthspan in both Caenorhabditis elegans and mice. Taken together, aldometanib mimics and adopts the lysosomal AMPK activation pathway associated with glucose starvation to exert physiological roles, and might have potential as a therapeutic for metabolic disorders in humans.
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