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Safer and efficient base editing and prime editing via ribonucleoproteins delivered through optimized lipid-nanoparticle formulations

核糖核蛋白 引导RNA 化学 基因组编辑 生物物理学 核糖核酸 体内 组合化学 纳米颗粒 纳米技术 生物化学 清脆的 生物 材料科学 遗传学 基因
作者
Rafał Hołubowicz,Samuel W. Du,Jiin Felgner,Roman Šmidák,Elliot H. Choi,Grażyna Palczewska,Carolline Rodrigues Menezes,Zhiqian Dong,Fangyuan Gao,Omar Medani,Alexander L. Yan,Maria W. Hołubowicz,Paul Chen,Marco Bassetto,Eleonora Risaliti,David Salom,J. Noah Workman,Philip D. Kiser,Andrzej T. Foik,David C. Lyon
出处
期刊:Nature Biomedical Engineering [Nature Portfolio]
被引量:3
标识
DOI:10.1038/s41551-024-01296-2
摘要

Abstract Delivering ribonucleoproteins (RNPs) for in vivo genome editing is safer than using viruses encoding for Cas9 and its respective guide RNA. However, transient RNP activity does not typically lead to optimal editing outcomes. Here we show that the efficiency of delivering RNPs can be enhanced by cell-penetrating peptides (covalently fused to the protein or as excipients) and that lipid nanoparticles (LNPs) encapsulating RNPs can be optimized for enhanced RNP stability, delivery efficiency and editing potency. Specifically, after screening for suitable ionizable cationic lipids and by optimizing the concentration of the synthetic lipid DMG-PEG 2000, we show that the encapsulation, via microfluidic mixing, of adenine base editor and prime editor RNPs within LNPs using the ionizable lipid SM102 can result in in vivo editing-efficiency enhancements larger than 300-fold (with respect to the delivery of the naked RNP) without detectable off-target edits. We believe that chemically defined LNP formulations optimized for RNP-encapsulation stability and delivery efficiency will lead to safer genome editing.
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