Clinical and genetic heterogeneity in hereditary spastic paraplegias: From SPG1 to SPG72 and still counting

Hereditary spastic paraplegias (HSPs) are genetically determined neurodegenerative disorders characterized by progressive weakness and spasticity of lower limbs, and are among the most clinically and genetically heterogeneous human diseases. All modes of inheritance have been described, and the recent technological revolution in molecular genetics has led to the identification of 76 different spastic gait disease-loci with 59 corresponding spastic paraplegia genes. Autosomal recessive HSP are usually associated with diverse additional features (referred to as complicated forms), contrary to autosomal dominant HSP, which are mostly pure. However, the identification of additional mutations and families has considerably enlarged the clinical spectra, and has revealed a huge clinical variability for almost all HSP; complicated forms have also been described for primary pure HSP subtypes, adding further complexity to the genotype-phenotype correlations. In addition, the introduction of next generation sequencing in clinical practice has revealed a genetic and phenotypic overlap with other neurodegenerative disorders (amyotrophic lateral sclerosis, neuropathies, cerebellar ataxias, etc.) and neurodevelopmental disorders, including intellectual disability. This review aims to describe the most recent advances in the field and to provide genotype-phenotype correlations that could help clinical diagnoses of this heterogeneous group of disorders. Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont des maladies neurodégénératives, d’origine génétique, caractérisées par une spasticité progressive et une faiblesse des membres inférieurs. Les PSH font partie des affections les plus hétérogènes d’un point de vue clinique mais également génétique, avec plus de 76 loci différents et 59 gènes connus rapportés dans la littérature, dont les mutations se transmettent selon tous les modes de transmissions connus. Les PSH autosomiques récessives sont généralement des formes complexes, i.e. associant d’autres symptômes neurologiques ou extra-neurologiques, contrairement aux formes autosomiques dominantes qui ont été décrites comme des formes habituellement pures. Toutefois, un élargissement phénotypique s’est opéré avec la description de familles et mutations additionnelles pour quasiment tous les sous-types de PSH et des formes complexes ont été décrites également dans les formes initialement pures, compliquant ainsi considérablement la visibilité des différentes entités cliniques pour les cliniciens. Par ailleurs, l’introduction du séquençage de nouvelle génération dans la pratique clinique a récemment révélé un chevauchement génétique et phénotypique important entre les PSH et d’autres types de maladies neurodégénératives comme la sclérose latérale amyotrophique, les neuropathies héréditaires, ou encore les ataxies cérébelleuses. Ce chevauchement s’est étendu également à des maladies neuro-développementales comme la déficience intellectuelle. Dans ce contexte, cette revue a pour but de décrire les avancées les plus récentes du domaine et de fournir aux cliniciens un aperçu des corrélations génotype-phénotypes qui peuvent aider à établir un diagnostic moléculaire dans ce groupe de pathologies hétérogènes.