Overexpression of VIRMA confers vulnerability to breast cancers via the m6A-dependent regulation of unfolded protein response

未折叠蛋白反应 生物 乳腺癌 癌症研究 核糖核酸 基因亚型 翻译(生物学) 细胞生物学 细胞生长 细胞凋亡 癌症 信使核糖核酸 遗传学 基因
作者
Quintin Lee,Renhua Song,Dang Anh Vu Phan,Natalia Pinello,Jessica Tieng,Anni Su,James M. Halstead,Alex Wong,Michelle van Geldermalsen,Bob S.L. Lee,Bowen Rong,Kristina M. Cook,Mark Larance,Renjing Liu,Fei Lan,Jessamy Tiffen,Justin Wong
出处
期刊:Cellular and Molecular Life Sciences [Springer Nature]
卷期号:80 (6) 被引量:7
标识
DOI:10.1007/s00018-023-04799-4
摘要

Virilizer-like m6A methyltransferase-associated protein (VIRMA) maintains the stability of the m6A writer complex. Although VIRMA is critical for RNA m6A deposition, the impact of aberrant VIRMA expression in human diseases remains unclear. We show that VIRMA is amplified and overexpressed in 15-20% of breast cancers. Of the two known VIRMA isoforms, the nuclear-enriched full-length but not the cytoplasmic-localised N-terminal VIRMA promotes m6A-dependent breast tumourigenesis in vitro and in vivo. Mechanistically, we reveal that VIRMA overexpression upregulates the m6A-modified long non-coding RNA, NEAT1, which contributes to breast cancer cell growth. We also show that VIRMA overexpression enriches m6A on transcripts that regulate the unfolded protein response (UPR) pathway but does not promote their translation to activate the UPR under optimal growth conditions. Under stressful conditions that are often present in tumour microenvironments, VIRMA-overexpressing cells display enhanced UPR and increased susceptibility to death. Our study identifies oncogenic VIRMA overexpression as a vulnerability that may be exploited for cancer therapy.
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