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Stressed target cancer cells drive nongenetic reprogramming of CAR T cells and solid tumor microenvironment

嵌合抗原受体 肿瘤微环境 癌症研究 重编程 癌症 体内 癌细胞 细胞毒性T细胞 T细胞 免疫学 抗原 免疫疗法 免疫系统 生物 细胞 体外 生物技术 生物化学 遗传学
作者
Yufeng Wang,David L. Drum,Ruochuan Sun,Yida Zhang,Feng Chen,Fengfei Sun,Emre Dal,Li Yu,Jingyu Jia,Shahrzad Arya,Jenshan Lin,ST Fan,Steven J. Isakoff,Allison M. Kehlmann,Gianpietro Dotti,Fubao Liu,Hui Zheng,Soldano Ferrone,Alphonse G. Taghian,Albert B. DeLeo,Marco Ventin,Giulia Cattaneo,Yongxiang Li,Youssef Jounaïdi,Peigen Huang,Cristina Maccalli,Hanyu Zhang,Cheng Wang,Jie Yang,Genevieve M. Boland,Ruslan I. Sadreyev,LaiPing Wong,Soldano Ferrone,Xinhui Wang
出处
期刊:Nature Communications [Springer Nature]
卷期号:14 (1) 被引量:10
标识
DOI:10.1038/s41467-023-41282-x
摘要

Abstract The poor efficacy of chimeric antigen receptor T-cell therapy (CAR T) for solid tumors is due to insufficient CAR T cell tumor infiltration, in vivo expansion, persistence, and effector function, as well as exhaustion, intrinsic target antigen heterogeneity or antigen loss of target cancer cells, and immunosuppressive tumor microenvironment (TME). Here we describe a broadly applicable nongenetic approach that simultaneously addresses the multiple challenges of CAR T as a therapy for solid tumors. The approach reprograms CAR T cells by exposing them to stressed target cancer cells which have been exposed to the cell stress inducer disulfiram (DSF) and copper (Cu)(DSF/Cu) plus ionizing irradiation (IR). The reprogrammed CAR T cells acquire early memory-like characteristics, potent cytotoxicity, enhanced in vivo expansion, persistence, and decreased exhaustion. Tumors stressed by DSF/Cu and IR also reprogram and reverse the immunosuppressive TME in humanized mice. The reprogrammed CAR T cells, derived from peripheral blood mononuclear cells of healthy donors or metastatic female breast cancer patients, induce robust, sustained memory and curative anti-solid tumor responses in multiple xenograft mouse models, establishing proof of concept for empowering CAR T by stressing tumor as a promising therapy for solid tumors.
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