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In Situ Fluorescence Imaging Reveals Contribution of Cerebral Hydroxyl Radicals in Hyperhomocysteinemia-Induced Alzheimer-like Dementia

化学 高同型半胱氨酸血症 痴呆 同型半胱氨酸 荧光团 生物物理学 神经科学 生物化学 荧光 光化学 内科学 心理学 疾病 医学 物理 生物 量子力学
作者
Xilei Xie,Jie Bian,Ye Song,Guangzhao Liu,Yuying Zhao,Jian Zhang,Ying Li,Xiaoyun Jiao,Xu Wang,Bo Tang
出处
期刊:Analytical Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:95 (26): 9872-9880 被引量:3
标识
DOI:10.1021/acs.analchem.3c00822
摘要

Elevated plasma level of homocysteine, also termed as hyperhomocysteinemia, is acknowledged as a significant and independent risk factor of Alzheimer’s disease. However, the mechanistic insight has not been thoroughly elucidated yet. In this work, 3,5-dihydroxybenzyloxy was explored as the unique reaction trigger and integrated into the naphthalimide fluorophore via a carbamate linker to afford a new probe for •OH imaging. •OH treatment induced aromatic hydroxylation and subsequent elimination reaction to release the caged fluorophore, accompanied with a highly specific and sensitive turn-on fluorescence response. Cell imaging results revealed that excess homocysteine triggered overwhelming •OH production, which was mediated by N-methyl-d-aspartate receptor and NADPH oxidase, and the resultant •OH stress further initiated neuronal ferroptosis, also confirmed by western blot analyses. Additionally, hyperhomocysteinemic mouse models were established, and Alzheimer-like dementia of the mice was observed from behavioral tests. Most importantly, with this probe, cerebral •OH fluctuation was in situ visualized in live mice, which positively correlated with the severity of Alzheimer-like dementia induced by hyperhomocysteinemia. These results reveal that cerebral •OH stress may be the critical nexus linking hyperhomocysteinemia and Alzheimer’s disease. This work provides a robust fluorescence probe for in situ visualizing the cerebral •OH fluctuations and illuminating critical insights into •OH contributions in brain disorders.
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