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Potent and selective binders of the E3 ubiquitin ligase ZNRF3 stimulate Wnt signaling and intestinal organoid growth

泛素连接酶 Wnt信号通路 细胞生物学 类有机物 泛素 信号转导 生物 细胞生长 化学 生物化学 基因
作者
Yvonne T. Kschonsak,Xinxin Gao,Stephen E. Miller,Sun‐Hee Hwang,Hadir Marei,Ping Wu,Yanjie Li,Karen Ruiz,Kristel M. Dorighi,Loryn Holokai,Pirunthan Perampalam,Wen‐Ting K. Tsai,Yee-Seir Kee,Nicholas J. Agard,Seth F. Harris,Rami N. Hannoush,Felipe de Sousa e Melo
出处
期刊:Cell chemical biology [Elsevier BV]
卷期号:31 (6): 1176-1187.e10 被引量:6
标识
DOI:10.1016/j.chembiol.2023.11.006
摘要

Selective and precise activation of signaling transduction cascades is key for cellular reprogramming and tissue regeneration. However, the development of small- or large-molecule agonists for many signaling pathways has remained elusive and is rate limiting to realize the full clinical potential of regenerative medicine. Focusing on the Wnt pathway, here we describe a series of disulfide-constrained peptides (DCPs) that promote Wnt signaling activity by modulating the cell surface levels of ZNRF3, an E3 ubiquitin ligase that controls the abundance of the Wnt receptor complex FZD/LRP at the plasma membrane. Mechanistically, monomeric DCPs induce ZNRF3 ubiquitination, leading to its cell surface clearance, ultimately resulting in FZD stabilization. Furthermore, we engineered multimeric DCPs that induce expansive growth of human intestinal organoids, revealing a dependence between valency and ZNRF3 clearance. Our work highlights a strategy for the development of potent, biologically active Wnt signaling pathway agonists via targeting of ZNRF3.
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