TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness

Wnt信号通路 偶氮甲烷 结直肠癌 癌变 癌症研究 癌症干细胞 交通2 连环素 干细胞 生物 化学 癌症 细胞生物学 信号转导 免疫学 遗传学 肿瘤坏死因子α 肿瘤坏死因子受体
作者
Mari Masuda,Yuko Uno,Naomi Ohbayashi,Hirokazu Ohata,Ayako Mimata,Mutsuko Kukimoto‐Niino,Hideki Moriyama,Shigeki Kashimoto,Tomoko Inoue,Naoko Goto,Koji Okamoto,Mikako Shirouzu,Masaaki Sawa,Tesshi Yamada
出处
期刊:Nature Communications [Nature Portfolio]
卷期号:7 (1) 被引量:136
标识
DOI:10.1038/ncomms12586
摘要

Canonical Wnt/β-catenin signalling is essential for maintaining intestinal stem cells, and its constitutive activation has been implicated in colorectal carcinogenesis. We and others have previously identified Traf2- and Nck-interacting kinase (TNIK) as an essential regulatory component of the T-cell factor-4 and β-catenin transcriptional complex. Consistent with this, Tnik-deficient mice are resistant to azoxymethane-induced colon tumorigenesis, and Tnik(-/-)/Apc(min/+) mutant mice develop significantly fewer intestinal tumours. Here we report the first orally available small-molecule TNIK inhibitor, NCB-0846, having anti-Wnt activity. X-ray co-crystal structure analysis reveals that NCB-0846 binds to TNIK in an inactive conformation, and this binding mode seems to be essential for Wnt inhibition. NCB-0846 suppresses Wnt-driven intestinal tumorigenesis in Apc(min/+) mice and the sphere- and tumour-forming activities of colorectal cancer cells. TNIK is required for the tumour-initiating function of colorectal cancer stem cells. Its inhibition is a promising therapeutic approach.
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