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Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates

布仑妥昔单抗维多汀 抗体-药物偶联物 药品 生物正交化学 结合 药物开发 抗体 药理学 医学 化学 癌症研究 组合化学 单克隆抗体 免疫学 肿瘤细胞 点击化学 数学分析 CD30 数学
作者
Alain Beck,Liliane Goetsch,Charles Dumontet,Nathalie Corvaı̈a
出处
期刊:Nature Reviews Drug Discovery [Springer Nature]
卷期号:16 (5): 315-337 被引量:1769
标识
DOI:10.1038/nrd.2016.268
摘要

Antibody-drug conjugates (ADCs) are one of the fastest growing classes of oncology therapeutics. After half a century of research, the approvals of brentuximab vedotin (in 2011) and trastuzumab emtansine (in 2013) have paved the way for ongoing clinical trials that are evaluating more than 60 further ADC candidates. The limited success of first-generation ADCs (developed in the early 2000s) informed strategies to bring second-generation ADCs to the market, which have higher levels of cytotoxic drug conjugation, lower levels of naked antibodies and more-stable linkers between the drug and the antibody. Furthermore, lessons learned during the past decade are now being used in the development of third-generation ADCs. In this Review, we discuss strategies to select the best target antigens as well as suitable cytotoxic drugs; the design of optimized linkers; the discovery of bioorthogonal conjugation chemistries; and toxicity issues. The selection and engineering of antibodies for site-specific drug conjugation, which will result in higher homogeneity and increased stability, as well as the quest for new conjugation chemistries and mechanisms of action, are priorities in ADC research.
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