PALB2 or BARD1 loss confers homologous recombination deficiency and PARP inhibitor sensitivity in prostate cancer

奥拉帕尼 PALB2 PARP抑制剂 前列腺癌 癌症研究 损失函数 同源重组 合成致死 聚ADP核糖聚合酶 雷达51 突变 医学 癌症 内科学 生物 DNA修复 种系突变 遗传学 基因 表型 聚合酶
作者
Kasia M. Dillon,Raie T. Bekele,Zsófia Sztupinszki,Timothy Hanlon,Shahrzad Rafiei,Zoltán Szállási,Atish D. Choudhury,Kent W. Mouw
出处
期刊:npj precision oncology [Springer Nature]
卷期号:6 (1) 被引量:10
标识
DOI:10.1038/s41698-022-00291-7
摘要

Abstract PARP inhibitors were recently approved for treatment of molecularly-defined subsets of metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) patients. Although the PARP inhibitor olaparib was approved for use in patients with a mutation in one of fourteen genes, the mutation frequency of the genes varies widely in mCRPC and the impact of the less commonly altered genes on PARP inhibitor sensitivity is uncertain. We used functional approaches to directly test the impact of PALB2 and BARD1 loss on homologous recombination (HR) function and PARP inhibitor sensitivity in prostate cancer cell lines. PALB2 or BARD1 loss led to decreased HR function as measured by loss of radiation-induced Rad51 foci formation as well as decreased HR capacity in a cell-based reporter assay. PALB2 or BARD1 loss also significantly increased sensitivity to the PARP inhibitors olaparib and rucaparib across a panel of prostate cancer cell lines. These data support PALB2 and BARD1 loss as markers of clinically relevant PARP inhibitor sensitivity and highlight the potential to use functional approaches to complement and extend findings from clinical trials of targeted agents.
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