Bach2 Regulates Homeostasis of Foxp3+ Regulatory T Cells and Protects against Fatal Lung Disease in Mice

FOXP3型 生物 效应器 细胞生物学 免疫学 白细胞介素2受体 细胞分化 癌症研究 转录组 免疫系统 T细胞 基因表达 基因 遗传学
作者
Eui Ho Kim,David J. Gasper,Song Hee Lee,Erin H. Plisch,John Svaren,M. Suresh
出处
期刊:Journal of Immunology [The American Association of Immunologists]
卷期号:192 (3): 985-995 被引量:96
标识
DOI:10.4049/jimmunol.1302378
摘要

Abstract Variants of the Bach2 gene are linked to vitiligo, celiac disease, and type 1 diabetes, but the underlying immunological mechanisms are unknown. In this study, we demonstrate that Bach2 plays crucial roles in maintaining T cell quiescence and governing the differentiation, activation, and survival of Foxp3+ regulatory T (Treg) cells. Bach2-deficient T cells display spontaneous activation and produce elevated levels of Th1/Th2-type cytokines. Without Bach2, Treg cells exhibit diminished Foxp3 expression, depleted numbers, hyperactivation, enhanced proliferation, and profound loss of competitive fitness in vivo. Mechanistically, reduced survival of Bach2-deficient Treg cells was associated with reduced Bcl-2 and Mcl-1 levels and elevated Bim/Bcl-2 ratio. Additionally, Bach2 deficiency induced selective loss of Helios−Foxp3+ Treg cells and a Treg cell transcriptome skewed toward the Th1/Th2 effector program at the expense of the Treg program. In vitro experiments confirmed that Bach2: 1) is indispensable for TCR/TGF-β–induced Foxp3 expression; and 2) mitigates aberrant differentiation of Treg cells by repression of the competing Gata3-driven Th2 effector program. Importantly, perturbations in the differentiation of induced Treg cells was linked to a fatal Th2-type chronic inflammatory lung disease in Bach2-deficient mice. Thus, Bach2 enforces T cell quiescence, promotes the development and survival of Treg lineage, restrains aberrant differentiation of Treg cells, and protects against immune-mediated diseases.
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