De novo variants disrupt an LDB1-regulated transcriptional network in congenital ventriculomegaly

心室肥大 外显子组测序 同源盒 先证者 生物 外显子组 损失函数 遗传学 基因 神经科学 转录因子 突变 表型 胎儿 怀孕
作者
Garrett Allington,Neel H. Mehta,Evan Dennis,Kedous Y. Mekbib,Benjamin C. Reeves,Emre Kiziltug,Shuang Chen,Shujuan Zhao,Phan Q. Duy,Maha Saleh,Lee Cyn Ang,Bao Jian Fan,Carol Nelson‐Williams,Andres Moreno‐De‐Luca,Shozeb Haider,Richard P. Lifton,Seth L. Alper,Stephen McGee,Sheng Chih Jin,Kristopher T. Kahle
出处
期刊:Brain [Oxford University Press]
标识
DOI:10.1093/brain/awae395
摘要

Abstract Congenital hydrocephalus (CH), characterized by cerebral ventriculomegaly (CV), is among the most common and least understood pediatric neurosurgical disorders. We have identified in the largest-assembled CV cohort (>2,697 parent-proband trios) an exome-wide significant enrichment of protein-altering de novo variants (DNVs) in LDB1 (p = 1.11 x 10-15). Eight unrelated patients with ventriculomegaly, developmental delay, and dysmorphic features harbored loss-of-function DNVs that truncate LDB1’s carboxy-terminal LIM interaction domain, which regulates assembly of LIM homeodomain-containing transcriptional modulators. Integrative multiomic analyses suggest LDB1 is a key transcriptional regulator in ventricular neuroprogenitors through it’s binding to LIM-homeodomain proteins, including SMARCC1 and ARID1B. Indeed, LIM-homeodomain-containing genes carry a disproportionate burden of protein-damaging DNVs in our cohort, with SMARCC1 (p = 5.83 x 10-9) and ARID1B (p = 1.80 x 10-17) surpassing exome-wide significance thresholds. These data identify LBD1 as a novel neurodevelopmental disorder gene and suggest an LDB1-regulated transcriptional program is essential for human brain morphogenesis.
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