Investigation of the MDM2-binding potential of de novo designed peptides using enhanced sampling simulations

分子动力学 生物信息学 平方毫米 化学 合理设计 计算生物学 生物物理学 生物化学 生物 细胞凋亡 计算化学 遗传学 基因
作者
Olanrewaju Ayodeji Durojaye,Abeeb Abiodun Yekeen,Mukhtar Oluwaseun Idris,Nkwachukwu Oziamara Okoro,Arome Solomon Odiba,Bennett C. Nwanguma
出处
期刊:International Journal of Biological Macromolecules [Elsevier]
卷期号:269: 131840-131840 被引量:3
标识
DOI:10.1016/j.ijbiomac.2024.131840
摘要

The tumor suppressor p53 plays a crucial role in cellular responses to various stresses, regulating key processes such as apoptosis, senescence, and DNA repair. Dysfunctional p53, prevalent in approximately 50 % of human cancers, contributes to tumor development and resistance to treatment. This study employed deep learning-based protein design and structure prediction methods to identify novel high-affinity peptide binders (Pep1 and Pep2) targeting MDM2, with the aim of disrupting its interaction with p53. Extensive all-atom molecular dynamics simulations highlighted the stability of the designed peptide in complex with the target, supported by several structural analyses, including RMSD, RMSF, Rg, SASA, PCA, and free energy landscapes. Using the steered molecular dynamics and umbrella sampling simulations, we elucidate the dissociation dynamics of p53, Pep1, and Pep2 from MDM2. Notable differences in interaction profiles were observed, emphasizing the distinct dissociation patterns of each peptide. In conclusion, the results of our umbrella sampling simulations suggest Pep1 as a higher-affinity MDM2 binder compared to p53 and Pep2, positioning it as a potential inhibitor of the MDM2-p53 interaction. Using state-of-the-art protein design tools and advanced MD simulations, this study provides a comprehensive framework for rational in silico design of peptide binders with therapeutic implications in disrupting MDM2-p53 interactions for anticancer interventions.
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