Thérapie cellulaire du diabète : de la recherche aux soins et vers l’avenir avec les cellules souches pluripotentes hypoimmunes

Il y a actuellement un questionnement sur l'étiologie du diabète de type 1 (DT1), une maladie auto-immune à la lumière d'un nouveau modèle de rat démontrant que les bactéries inactivées par la chaleur pénétrant dans le système canalaire pancréatique déclenchent la destruction des cellules b, entraînant des événements immuno-pathologiques indiscernables de ceux décrits chez l'homme au début du DT1. Le pancréas exocrine peut-il être une source abondante d'îlots ? La néoformation d'îlots à partir de complexes canalaires, décrite très tôt par E Laguesse, donne lieu à des îlots dans l'embryogenèse pancréatique chez l'homme, et est observée dans le pancréas adulte (même dans le DT1), dans la nésidioblastose conduisant à une hypoglycémie organique ainsi qu'en post-chirurgie bariatrique. Nous avons d'abord montré que la néogenèse des îlots à partir des canaux pouvait être reproduite in vitro avec du tissu pancréatique humain. De plus, la culture de la fraction exocrine humaine rejetée (canaux acini +) conduit à leur transdifférenciation en cellules avec un phénotype cellulaire canalaire et à la réexpression d'un marqueur progéniteur observé dans les canaux pancréatiques chez les sujets avec une nésidioblastose. Pendant plus de 10 ans, la recherche sur la néogenèse des îlots a été suspendu en raison d'un article qui a montré des preuves directes par le lineage tracing que le renouvellement in vivo des cellules bêta de souris après destruction était le résultat uniquement de la prolifération des cellules bêta, pas de néogenèse ni de cellule souche. Par conséquence, la prolifération des cellules bêta est devenue le centre d'intérêt des chercheurs. Kloppel a décrit que la masse des îlots/cellules bêta était plus importante chez les sujets obèses. Pour mieux comprendre, nous avons conçu un modèle pour étudier l'adaptation d'îlots humains greffés à des souris immunodéficientes à un environnement obésogène (régime riche en graisses). Avec la prise de poids, les îlots ont adapté leur fonction (c-peptide) et leur masse de cellules endocrines, in vivo en réponse à un régime riche en graisses, bien que la prolifération des cellules bêta soit restée faible. Une étude moléculaire a mis en lumière les différentes voies impliquées. En 2022, utilisant la technique de single nuclei ARN-Seq des greffons d'îlots ou de cellules canalaires humaines soumis aux conditions in vivo d'insuline résistance, R Kulkarni confirme qu'une population de cellules canalaires humaines peut compenser et acquérir l'identité des cellules bêta. La greffe d'îlots pour les formes sévères de DT1 restaure la sécrétion endogène d'insuline. L'équipe de Lille a plus de 20 ans d'expérience avec 250 préparations d'îlots humains transplantés chez 80 patients. En 2021, les greffes allogéniques et autologues d'îlots ont été autorisées en France respectivement pour les formes sévères de DT1 et les transplantés rénaux, et pour les lésions bénignes du pancréas (insulinomes, pancréatites). En 2022, 18 allogreffes et 5 autogreffes de routine étaient réalisées au CHU de Lille dont 2 au CHU de Strasbourg. Un essai clinique est en cours pour l'autogreffe d'îlots pour l'adénocarcinome canalaire pancréatique résécable après avoir d'abord exploré la sécurité dans un modèle préclinique murin de xénotransplantation. Contrairement au pancréas de souris, les cellules alpha et bêta pancréatiques humaines partagent plusieurs facteurs de transcription qui peuvent faciliter leur inter-conversion. P. Collombat a d'abord montré que le GABA pouvait convertir les cellules alpha de souris en cellules bêta que nous avons pu confirmer en collaboration avec lui à la fois in vitro et in vivo avec des préparations d'îlots humains. Finalement, la véritable thérapie cellulaire du diabète nécessite une source illimitée de cellules et aucune immunosuppression. Les avancées sur la génération de progéniteurs humains et d'ilots pancréatiques à partir de cellules souches embryonnaires et de cellules souches pluripotentes induites, et sur les essais cliniques en cours en Amérique du Nord et en Europe (France) seront exposées.