Pharmacological interventions for asymptomatic carotid stenosis

Carotid artery stenosis is narrowing of the carotid arteries. Asymptomatic carotid stenosis is when this narrowing occurs in people without a history or symptoms of this disease. It is caused by atherosclerosis; that is, the build-up of fats, cholesterol, and other substances in and on the artery walls. Atherosclerosis is more likely to occur in people with several risk factors, such as diabetes, hypertension, hyperlipidaemia, and smoking. As this damage can develop without symptoms, the first symptom can be a fatal or disabling stroke, known as ischaemic stroke. Carotid stenosis leading to ischaemic stroke is most common in men older than 70 years. Ischaemic stroke is a worldwide public health problem.To assess the effects of pharmacological interventions for the treatment of asymptomatic carotid stenosis in preventing neurological impairment, ipsilateral major or disabling stroke, death, major bleeding, and other outcomes.We searched the Cochrane Stroke Group trials register, CENTRAL, MEDLINE, Embase, two other databases, and three trials registers from their inception to 9 August 2022. We also checked the reference lists of any relevant systematic reviews identified and contacted specialists in the field for additional references to trials.We included all randomised controlled trials (RCTs), irrespective of publication status and language, comparing a pharmacological intervention to placebo, no treatment, or another pharmacological intervention for asymptomatic carotid stenosis.We used standard Cochrane methodological procedures. Two review authors independently extracted the data and assessed the risk of bias of the trials. A third author resolved disagreements when necessary. We assessed the evidence certainty for key outcomes using GRADE.We included 34 RCTs with 11,571 participants. Data for meta-analysis were available from only 22 studies with 6887 participants. The mean follow-up period was 2.5 years. None of the 34 included studies assessed neurological impairment and quality of life. Antiplatelet agent (acetylsalicylic acid) versus placebo Acetylsalicylic acid (1 study, 372 participants) may result in little to no difference in ipsilateral major or disabling stroke (risk ratio (RR) 1.08, 95% confidence interval (CI) 0.47 to 2.47), stroke-related mortality (RR 1.40, 95% CI 0.54 to 3.59), progression of carotid stenosis (RR 1.16, 95% CI 0.79 to 1.71), and adverse events (RR 0.81, 95% CI 0.41 to 1.59), compared to placebo (all low-certainty evidence). The effect of acetylsalicylic acid on major bleeding is very uncertain (RR 0.98, 95% CI 0.06 to 15.53; very low-certainty evidence). The study did not measure neurological impairment or quality of life. Antihypertensive agents (metoprolol and chlorthalidone) versus placebo The antihypertensive agent, metoprolol, may result in no difference in ipsilateral major or disabling stroke (RR 0.14, 95% CI 0.02 to1.16; 1 study, 793 participants) and stroke-related mortality (RR 0.57, 95% CI 0.17 to 1.94; 1 study, 793 participants) compared to placebo (both low-certainty evidence). However, chlorthalidone may slow the progression of carotid stenosis (RR 0.45, 95% CI 0.23 to 0.91; 1 study, 129 participants; low-certainty evidence) compared to placebo. Neither study measured neurological impairment, major bleeding, adverse events, or quality of life. Anticoagulant agent (warfarin) versus placebo The evidence is very uncertain about the effects of warfarin (1 study, 919 participants) on major bleeding (RR 1.19, 95% CI 0.97 to 1.46; very low-certainty evidence), but it may reduce adverse events (RR 0.89, 95% CI 0.81 to 0.99; low-certainty evidence) compared to placebo. The study did not measure neurological impairment, ipsilateral major or disabling stroke, stroke-related mortality, progression of carotid stenosis, or quality of life. Lipid-lowering agents (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, probucol, and rosuvastatin) versus placebo or no treatment Lipid-lowering agents may result in little to no difference in ipsilateral major or disabling stroke (atorvastatin, lovastatin, pravastatin, and rosuvastatin; RR 0.36, 95% CI 0.09 to 1.53; 5 studies, 2235 participants) stroke-related mortality (lovastatin and pravastatin; RR 0.25, 95% CI 0.03 to 2.29; 2 studies, 1366 participants), and adverse events (fluvastatin, lovastatin, pravastatin, probucol, and rosuvastatin; RR 0.76, 95% CI 0.53 to1.10; 7 studies, 3726 participants) compared to placebo or no treatment (all low-certainty evidence). The studies did not measure neurological impairment, major bleeding, progression of carotid stenosis, or quality of life.Although there is no high-certainty evidence to support pharmacological intervention, this does not mean that pharmacological treatments are ineffective in preventing ischaemic cerebral events, morbidity, and mortality. High-quality RCTs are needed to better inform the best medical treatment that may reduce the burden of carotid stenosis. In the interim, clinicians will have to use other sources of information.پیشینه: تنگی شریان کاروتید عبارت است از باریک شدن شریان‌های کاروتید. تنگی کاروتید بدون نشانه زمانی است که این تنگی در افراد بدون سابقه یا نشانه‌های این بیماری رخ می‌دهد. این عارضه ناشی از آترواسکلروز (atherosclerosis) است؛ یعنی تجمع چربی، کلسترول و دیگر مواد داخل و روی دیواره‌های شریان. احتمال بروز آترواسکلروز در افرادی که عوامل خطر متعددی دارند، مانند دیابت، هیپرتانسیون، هیپرلیپیدمی و مصرف سیگار، بیشتر است. از آنجایی که این آسیب می‌تواند بدون نشانه ایجاد شود، اولین نشانه می‌تواند یک سکته مغزی کشنده یا ناتوان کننده باشد که به عنوان سکته مغزی ایسکمیک شناخته می‌شود. تنگی کاروتید منجر به وقوع سکته مغزی ایسکمیک در مردان بالای 70 سال شایع‌تر رخ می‌دهد. سکته مغزی ایسکمیک یک مشکل سلامت عمومی در سراسر جهان است. اهداف: ارزیابی تاثیرات مداخلات دارویی در درمان تنگی کاروتید بدون نشانه به منظور پیشگیری از بروز‌اختلالات نورولوژیکی، سکته مغزی ماژور یا ناتوان کننده یک طرفه (ipsilateral)، مرگ‌ومیر، خونریزی شدید، و دیگر پیامدها. روش‌های جست‌وجو: پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه سکته مغزی (stroke) در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ دو بانک اطلاعاتی دیگر، و سه پایگاه ثبت کارآزمایی را از زمان شروع به کار تا 9 آگوست 2022 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین فهرست منابع مرورهای سیستماتیک مرتبط را که شناسایی شدند، بررسی کرده و برای یافتن منابع بیشتر برای کارآزمایی‌ها با متخصصان این زمینه تماس گرفتیم. معیارهای انتخاب: همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را بدون در نظر گرفتن وضعیت انتشار و زبان نگارش مقاله وارد کردیم، که به مقایسه یک مداخله دارویی با دارونما (placebo)، عدم درمان، یا مداخله دارویی دیگر در درمان تنگی کاروتید بدون نشانه پرداختند. گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی (methodology) کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (bias) در کارآزمایی‌ها پرداختند. در صورت لزوم، نویسنده سوم اختلاف‌نظرات را حل‌وفصل کرد. قطعیت شواهد را برای پیامدهای کلیدی با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم. نتایج اصلی: تعداد 34 RCT را با 11,571 شرکت‌کننده وارد کردیم. برای انجام متاآنالیز، داده‌هایی از فقط 22 مطالعه با 6887 شرکت‌کننده در دسترس بودند. میانگین دوره پیگیری 2.5 سال بود. هیچ یک از 34 مطالعه وارد شده اختلالات نورولوژیکی و کیفیت زندگی را ارزیابی نکردند. عامل ضد پلاکت (استیل‌سالیسیلیک اسید) در برابر دارونما استیل‌سالیسیلیک اسید (acetylsalicylic acid) در مقایسه با دارونما (1 مطالعه، 372 شرکت‌کننده) ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در سکته مغزی ماژور یا ناتوان کننده یک طرفه (خطر نسبی (RR): 1.08؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.47 تا 2.47)، مورتالیتی ناشی از سکته مغزی (RR: 1.40؛ 95% CI؛ 0.54 تا 3.59)، پیشرفت تنگی کاروتید (RR: 1.16؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.71)، و عوارض جانبی (RR: 0.81؛ 95% CI؛ 0.41 تا 1.59) ایجاد کند (همگی دارای شواهد با قطعیت پائین). تاثیر استیل‌سالیسیلیک اسید بر خونریزی شدید بسیار نامطمئن است (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.06 تا 15.53؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). این مطالعه اختلالات نورولوژیکی یا کیفیت زندگی را اندازه‌گیری نکرد. عوامل آنتی‌هیپرتانسیو (متوپرولول و کلرتالیدون) در برابر دارونما عامل آنتی‌هیپرتانسیو، متوپرولول (metoprolol)، در مقایسه با دارونما ممکن است هیچ تفاوتی را در سکته مغزی ماژور یا ناتوان کننده یک طرفه (RR: 0.14؛ 95% CI؛ 0.02 تا 1.16؛ 1 مطالعه، 793 شرکت‌کننده) و مورتالیتی ناشی از سکته مغزی (RR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.17 تا 1.94؛ 1 مطالعه، 793 شرکت‌کننده) ایجاد نکند (هر دو دارای شواهد با قطعیت پائین). با این حال، کلرتالیدون (chlorthalidone) در مقایسه با دارونما ممکن است سرعت پیشرفت تنگی کاروتید را کاهش دهد (RR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.23 تا 0.91؛ 1 مطالعه، 129 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). هیچ یک از این مطالعات، اختلالات نورولوژیکی، خونریزی شدید، عوارض جانبی یا کیفیت زندگی را اندازه‌گیری نکردند. عامل آنتی‌کوآگولانت (وارفارین) در برابر دارونما شواهد در مورد تاثیرات وارفارین (warfarin) (1 مطالعه، 919 شرکت‌کننده) بر خونریزی شدید بسیار نامطمئن است (RR: 1.19؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.46؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، اما ممکن است عوارض جانبی را در مقایسه با دارونما کاهش دهد (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.81 تا 0.99؛ شواهد با قطعیت پائین). این مطالعه اختلالات نورولوژیکی، سکته مغزی ماژور یا ناتوان کننده یک طرفه، مورتالیتی ناشی از سکته مغزی، پیشرفت تنگی کاروتید یا کیفیت زندگی را اندازه‌گیری نکرد. عوامل کاهنده لیپید (آتورواستاتین، فلوواستاتین، لوواستاتین، پراواستاتین، پروبوکل و رزوواستاتین) در برابر دارونما یا عدم درمان عوامل کاهنده لیپید ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در سکته مغزی ماژور یا ناتوان کننده یک طرفه (آتورواستاتین (atorvastatin)، لوواستاتین (lovastatin)، پراواستاتین (pravastatin)، و رزوواستاتین (rosuvastatin)؛ RR: 0.36؛ 95% CI؛ 0.09 تا 1.53؛ 5 مطالعه، 2235 شرکت‌کننده) مورتالیتی ناشی از سکته مغزی (لوواستاتین و پراواستاتین؛ RR: 0.25؛ 95% CI؛ 0.03 تا 2.29؛ 2 مطالعه، 1366 شرکت‌کننده) و عوارض جانبی (فلوواستاتین (fluvastatin)، لوواستاتین، پراواستاتین، پروبوکول (probucol) و رزوواستاتین؛ RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.53 تا 1.10؛ 7 مطالعه، 3726 شرکت‌کننده) در مقایسه با دارونما یا عدم درمان ایجاد کنند (همگی دارای شواهد با قطعیت پائین). این مطالعات اختلالات نورولوژیکی، خونریزی شدید، پیشرفت تنگی کاروتید یا کیفیت زندگی را اندازه‌گیری نکردند. نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: اگرچه شواهدی با قطعیت بالا برای حمایت از مداخله دارویی وجود ندارد، این مساله بدان معنا نیست که درمان‌های دارویی در پیشگیری از رویدادهای ایسکمیک مغزی، موربیدیتی و مورتالیتی بی‌اثر هستند. انجام RCTهایی با کیفیت بالا برای آگاهی از بهترین درمان طبی که ممکن است بار (burden) تنگی کاروتید را کاهش دهد، مورد نیاز است. در این مدت، متخصصان بالینی باید از دیگر منابع اطلاعات استفاده کنند.